Studio sulla sicurezza e l'efficacia dell'infusione di cellule UCB-NK nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato e del carcinoma gastroesofageo

1 Disegno sperimentale Questo studio è uno studio di esplorazione della dose/metodo di infusione cellulare in aperto, a singola infusione.

1.1 Periodo di screening (28 giorni) Visita di screening completata entro 28 giorni prima dell'inizio dello studio. Il seguente processo di studio deve essere completato durante le visite di screening per garantire la conformità del paziente a questo studio (se i soggetti sono arruolati, i dati raccolti durante il periodo di screening saranno presi come dati di riferimento).

1. Firmare il consenso informato (incluso il consenso a fornire campioni di tessuto tumorale);
2. Registrare informazioni demografiche (tra cui età, nazionalità, sesso);
3. Registrare la storia medica passata (compresa la storia del fumo);
4. Registrare i segni vitali;
5. Misurare altezza e peso (incluso BMI);
6. punteggi ECOG;
7. Esame fisico;
8. Esame gastroscopico; esame elettrocardiografico a 9.12 derivazioni;

10. Ecografia color doppler cardiaca; 11.Esame di laboratorio (routine del sangue, biochimica del sangue, routine delle urine, coagulazione, test di gravidanza [solo donne in età fertile], malattie infettive); 12.Esame di imaging (TC o MRI, si raccomanda la scansione potenziata, la MRI viene utilizzata nei pazienti allergici agli stimolatori); 13.Controllare i criteri di inclusione/esclusione; 14. Registrare eventi avversi e farmaci concomitanti; 15. Rilevazione dell'immunogenicità; 16.Rilevamento di biomarcatori.

* Se questi test sono stati eseguiti entro 28 giorni prima della prima applicazione, non è necessario ripeterli a meno che lo sperimentatore non ritenga che il carico tumorale del paziente sia cambiato/o la condizione lo richieda.

1.2 Periodo di pretrattamento (dal giorno - 8 al giorno - 7)

1. Registrare i segni vitali;
2. Misurare altezza e peso (incluso BMI);
3. Punteggi ECOG.

1.3 Fase di infusione cellulare

1. Registrare i segni vitali;
2. Esame fisico; esame elettrocardiografico a 3.12 derivazioni;

4.punteggi ECOG; 5.Esame di laboratorio (routine del sangue, biochimica del sangue, routine delle urine, coagulazione, test di gravidanza [solo donne in età fertile], malattie infettive); 6.Esame di imaging; 7.Rilevamento dell'immunogenicità; rilevamento 8.Biomarker; 9.Prelievo farmacocinetico del sangue; 10.Amministrazione; 11. Registrare gli eventi avversi e i farmaci concomitanti.

1.4 Periodo di osservazione in ospedale

1. Registrare i segni vitali;
2. Esame fisico;
3. Rilevamento dell'immunogenicità;
4. Prelievo di sangue farmacocinetico;
5. Registrare gli eventi avversi e i farmaci concomitanti.

1.5 Follow-up (valutazione preliminare della sicurezza e dell'efficacia)

Dopo l'infusione, i pazienti devono tornare in ospedale per un esame regolare al 1°, 2°, 3°, 4°, 6° e 12° mese (± 7 giorni), dopo 12 mesi, tornare in ospedale per un'ispezione regolare ogni 6 mesi (± 1 mese ):

1. Registrare i segni vitali; 2.Esame fisico; esame elettrocardiografico a 3.12 derivazioni; 4.punteggi ECOG; 5.Esame di laboratorio (routine del sangue, biochimica del sangue, routine delle urine, coagulazione, test di gravidanza [solo donne in età fertile], malattie infettive); 6.Esame di imaging; 7. Esame gastroscopico (determinare se è necessario per i ricercatori); 8.Rilevamento dell'immunogenicità; 9.Rilevamento di biomarcatori; 10.Prelievo farmacocinetico del sangue; 11. Registrare eventi avversi e farmaci concomitanti.

1.6 Visita di gruppo (entro 7 giorni dalla determinazione) Indipendentemente dai motivi per la determinazione del gruppo, la visita di gruppo deve essere condotta entro 7 giorni dalla determinazione del gruppo e l'orario specifico dell'esame di gruppo deve essere determinato dal ricercatore secondo il tempo specifico.

1. Registrare i segni vitali;
2. Esame fisico; esame elettrocardiografico a 3.12 derivazioni;

4.punteggi ECOG; 5.Esame di laboratorio (routine del sangue, biochimica del sangue, routine delle urine, coagulazione, test di gravidanza [solo donne in età fertile], malattie infettive); 6.Esame di imaging; 7. Esame gastroscopico (determinare se è necessario per i ricercatori); 8.Rilevamento dell'immunogenicità; 9.Rilevamento di biomarcatori; 10.Prelievo farmacocinetico del sangue; 11. Registrare eventi avversi e farmaci concomitanti.

2 Valutazione della ricerca

2.1 Endpoint di efficacia

2.1.1 Endpoint primario di efficacia

1. Incidenza di eventi avversi durante il periodo di studio;
2. L'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento;
3. Incidenza di eventi avversi di particolare interesse;
4. Valuta DLT.

2.1.2 Endpoint secondario di efficacia

1. Il tempo di picco, il valore di picco, l'AUC e il tempo di sopravvivenza delle cellule UCB-NK dopo l'infusione;
2. Tasso di risposta obiettiva (ORR);
3. Tempo durativo di remissione (DOR);
4. Tasso di controllo delle malattie (DCR);
5. Durata del controllo della malattia (DDC);
6. Sopravvivenza libera da progressione (PFS);
7. Sopravvivenza globale (OS). Altro indice di osservazione Rilevazione di marcatori tumorali prima e dopo l'immunoterapia cellulare

3 Gestione degli eventi avversi

3.1 Registrare

Ad ogni visita, tutti gli eventi avversi osservati o menzionati dal soggetto sono stati accuratamente registrati dallo sperimentatore nel documento originale e registrati nella pagina "eventi avversi" dell'ECRF. I record includono:

1. Nome dell'evento avverso;
2. Data e ora di inizio;
3. Gravità (Livello 1, 2, 3, 4, 5);
4. Se prendere misure o no (sì, no)
5. Effetto della dose sulla cellula dello studio (trattamento continuo, temporaneamente sospeso, riduzione della dose, interruzione dell'uso, fine della sperimentazione, inappropriato);
6. Relazione con la cellula di ricerca (sicuramente correlata, molto probabilmente correlata, possibilmente correlata, possibilmente non correlata, decisamente non correlata);
7. Che si tratti di un evento avverso grave o meno;
8. Esito di eventi avversi (scomparsa, remissione, persistenza, aggravamento, morte, sconosciuto);
9. Se i soggetti si ritirano dallo studio clinico a causa di eventi avversi o meno (sì, no).

Il ricercatore adotta le misure corrispondenti in base agli eventi avversi per garantire la sicurezza dei soggetti; l'istituzione deve garantire la fornitura di attrezzature di soccorso e farmaci pertinenti per garantire che il soccorso corrispondente possa essere fornito in caso di emergenza.

4 Statistiche

4.1 Dimensione del campione e base di calcolo Si prevede di selezionare 18-21 casi di carcinoma gastrico avanzato e carcinoma gastroesofageo.

Base di calcolo: vedere il disegno dello studio per i dettagli.

4.2 Popolazione dell'analisi statistica Full analysis set (FAS): secondo il principio di base dell'intento di analizzare (ITT), tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno un farmaco sperimentale dopo la randomizzazione, esclusi quelli senza tutti i dati.

Set per protocollo (PPS): sulla base del set FAS, i soggetti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione ed esclusione, hanno completato la somministrazione e hanno completato la valutazione dei principali indicatori di efficacia, hanno avuto una buona compliance e non hanno violato gravemente lo schema della sperimentazione clinica.

Safey Set (SS): tutti i soggetti che hanno completato la chemioterapia adiuvante dopo la randomizzazione. I dati sulla sicurezza saranno analizzati in base all'effettivo trattamento ricevuto.

In questo esperimento, i dati di base e l'analisi di validità sono stati analizzati da FAS. I principali indicatori di efficacia sono stati contestualmente analizzati da PP, privilegiando FAS. I dati degli esami di laboratorio, gli eventi avversi ei dati sulle reazioni avverse sono stati analizzati da SS. L'incidenza delle reazioni avverse è stata calcolata con SS come denominatore.

5 Gestione dei test

5.1 Gestione e implementazione di GCP

1. Sia lo sponsor che il ricercatore dovrebbero implementare il controllo di qualità e il sistema di garanzia della qualità delle sperimentazioni cliniche adottando SOP.
2. I dati originali devono soddisfare i requisiti del GCP cinese.
3. I risultati dei test di laboratorio devono essere accurati e affidabili.
4. Tutte le osservazioni e i risultati dovrebbero essere verificati per garantire l'affidabilità dei dati.
5. Stabilire un'organizzazione di test completa, chiare responsabilità del personale a tutti i livelli.
6. I principali ricercatori sono responsabili del controllo totale della qualità, svolgono responsabilità del personale a tutti i livelli.
7. I ricercatori principali sono responsabili della progettazione e della revisione dello schema di test e dell'eCRF che vengono utilizzati con il consenso dello sponsor e redigono il rapporto di sintesi dopo il test.
8. Il ricercatore designato è responsabile della formulazione delle regole di implementazione del test e delle SOP, che vengono utilizzate nel test.
9. Prima del test, il gruppo di test organizzerà tutti i partecipanti per studiare il programma. Tutti i partecipanti al test devono ricevere la formazione GCP e i certificati corrispondenti.
10. I medici e gli infermieri che partecipano alla sperimentazione devono attenersi rigorosamente al programma, svolgere secondo la procedura e non devono essere modificati a piacimento.
11. Lo statistico designato è responsabile dell'elaborazione statistica completa dei dati.

5.2 Sistema di supervisione Lo sponsor invierà un ispettore per supervisionare il test insieme al Dipartimento AQ dell'istituto di ricerca clinica per garantire che il test sia eseguito secondo lo schema e che i dati registrati nel modulo di registrazione siano gli stessi dei dati originali . Allo stesso tempo, le corrispondenti agenzie di regolamentazione possono ispezionare il centro di ricerca, il database di ricerca e i relativi documenti di ricerca a propria discrezione. Lo scopo dell'audit e dell'ispezione è ispezionare in modo sistematico e indipendente tutti i processi e i documenti relativi alla ricerca per determinare se l'implementazione dello studio clinico è conforme al protocollo di sperimentazione, alla GCP, alla dichiarazione di Helsinki e ai requisiti normativi pertinenti. Il ricercatore informa immediatamente lo sponsor non appena riceve l'avviso di ispezione dall'autorità di regolamentazione.

5.3 I problemi nella ricerca e le contromisure

1. Revisione dello schema: dopo che lo schema è stato approvato dal comitato etico, in caso di modifica deve essere preparato un piano di modifica dello schema, firmato dal ricercatore principale, e lo schema può essere modificato solo con il consenso dello sponsor.
2. Lo schema con modifica può essere implementato solo dopo che è stato segnalato al comitato etico, a meno che non sia per risolvere immediatamente il rischio per la sicurezza affrontato o implichi solo modifiche logistiche e amministrative.
3. Il personale che partecipa al test non deve violare lo schema. In caso di violazione dello schema, deve essere scritta una descrizione e lo sponsor deve essere informato, quest'ultimo ha il diritto di decidere se continuare il test.
4. Qualsiasi AE o SAE verificatosi durante il test sarà dichiarato e gestito in conformità con i requisiti specificati nel programma.

5.4 Gestione dei dati della ricerca clinica

1. I ricercatori devono garantire che i dati siano veritieri, completi e accurati.
2. Tutti gli elementi del documento di ricerca devono essere compilati e non sono consentiti elementi vuoti o mancanti. Quando si apportano correzioni, è consentita solo la trascrizione e i dati modificati devono essere annotati, motivati, firmati e datati dallo sperimentatore.
3. Gli articoli per l'ispezione di laboratorio devono essere completi.
4. Questo test adotta il sistema di acquisizione elettronica dei dati (EDC) per la gestione dei dati e il nome del sistema EDC è BioKnow-eTMF.
5. Costruzione del modulo elettronico di segnalazione dei casi (eCRF): il gestore dei dati costruisce la eCRF secondo lo schema di ricerca.
6. Controllo dell'autorità del sistema EDC: lo sponsor conferma l'elenco degli account EDC, compila il modulo di richiesta dell'account e lo invia all'amministratore dei dati per la revisione, quindi l'amministratore dei dati passa al progettista del database per aprire l'account e concedere diversi ruoli e autorità a i principali ricercatori, ricercatori, supervisori e auditor ad accedere all'EDC.
7. Inserimento dei dati: eCRF deve essere compilato dal ricercatore principale di ciascun centro o dal suo assistente di ricerca autorizzato (CRC), il CRC deve inserire i dati nel modulo di registrazione originale in eCRF in modo tempestivo e accurato. eCRF non è considerato il record originale e il suo contenuto ha origine dal record originale.
8. Verifica logica: contestualmente all'inserimento dei dati, EDC esegue la verifica logica ed emette query di sistema. Oltre alla query di sistema, l'amministratore dei dati controlla manualmente i dati di testo ed emette la query artificiale in caso di problemi.
9. Domanda e risposta: i ricercatori possono rispondere alle domande online in tempo reale. L'amministratore dei dati e il supervisore esaminano le risposte del ricercatore e, se necessario, sollevano nuovamente domande fino a quando tutte le domande non vengono risolte.
10. Blocco ed esportazione dei dati: tutti i pazienti completano il test e tutti i dati originali vengono inseriti nel sistema EDC. I principali ricercatori, sponsor, analisti statistici e amministratori di dati conducono revisioni cieche sui dati. Dopo aver confermato che non vi sono dubbi sui dati, tutte le parti devono firmare il modulo di richiesta di blocco del database e l'amministratore dei dati deve bloccare il database. Dopo il blocco, l'amministratore dei dati esporterà il database di analisi allo statistico per l'analisi statistica. I dati bloccati non possono più essere modificati. I problemi di dati non chiave rilevati dopo il blocco possono essere corretti nel programma di analisi statistica e i record del file possono essere preparati dopo la conferma. Se ci sono prove esatte che dimostrano che è necessario sbloccare il database, deve essere approvato dallo sponsor.

5.5 Registrazione dei dati e conservazione dei documenti I dati dei soggetti sulla scheda elettronica di segnalazione devono essere registrati in forma di codice, ei soggetti possono essere identificati solo dal numero dei soggetti o dalle loro iniziali.

Devono essere fornite tutte le informazioni richieste dallo schema di prova, ogni omissione deve essere giustificata.

Il ricercatore deve conservare i documenti originali di ciascun soggetto partecipante alla sperimentazione. Tutte le informazioni sul modulo di segnalazione del caso elettronico devono provenire da questi documenti originali ， che dovrebbero contenere tutte le informazioni demografiche e sul trattamento, inclusi i dati dei test di laboratorio, l'ECG, ecc., nonché il consenso informato firmato con il numero del test e il soggetto.

I documenti di base devono essere conservati dai ricercatori per il tempo richiesto dalle normative nazionali o internazionali (di norma 5 anni dopo la fine dello studio clinico o l'approvazione finale della commercializzazione). Il promotore informa l'istituto di ricerca del momento in cui non sono più necessarie le relative registrazioni dei test.

6 Responsabilità e regolamenti Lo sponsor deve fornire al ricercatore i materiali e i fondi per la ricerca relativi all'esperimento, come il manuale del ricercatore, i farmaci di prova qualificati e i materiali di prova (inclusi: documenti di approvazione della ricerca clinica sui farmaci, copie della licenza commerciale, licenza di produzione e certificato GMP dello sponsor, originale o copia del rapporto di ispezione del farmaco). Il promotore e il ricercatore elaborano congiuntamente lo schema di prova, che deve essere determinato da entrambe le parti. Secondo lo schema di prova, il ricercatore ha condotto il test in conformità con le normative nazionali vigenti.

Il ricercatore manterrà tutte le informazioni fornite dallo sponsor strettamente riservate e richiederà anche agli altri partecipanti e al comitato etico di adottare le stesse misure di riservatezza. Le informazioni fornite al ricercatore non saranno divulgate ad altri senza l'autorizzazione scritta del promotore.

Tutti i dati ei risultati del test devono essere posseduti congiuntamente dal ricercatore e dal promotore. Il ricercatore non può pubblicare in proprio senza il consenso dello sponsor. Qualsiasi articolo da pubblicare deve essere presentato allo sponsor prima della spedizione. Lo sponsor ne esaminerà l'accuratezza, confermerà che le informazioni riservate non sono state divulgate e integrerà le informazioni pertinenti.