Étude sur l'innocuité et l'efficacité de la perfusion de cellules UCB-NK dans le traitement du cancer gastrique avancé et du cancer gastro-œsophagien

1 Conception expérimentale Cette étude est une étude d'exploration de dose/méthode d'infusion cellulaire ouverte et unique.

1.1 Période de sélection (28 jours) Visite de sélection effectuée dans les 28 jours précédant le début de l'étude. Le processus d'étude suivant doit être complété lors des visites de sélection pour garantir l'adhésion du patient à cette étude (si les sujets sont inscrits, les données recueillies pendant la période de sélection seront prises comme données de référence).

1. Signer un consentement éclairé (y compris le consentement à fournir des échantillons de tissus tumoraux) ;
2. Enregistrer les informations démographiques (y compris l'âge, la nationalité, le sexe) ;
3. Enregistrer les antécédents médicaux (y compris les antécédents de tabagisme);
4. Enregistrer les signes vitaux ;
5. Mesurer la taille et le poids (y compris l'IMC) ;
6. scores ECOG ;
7. Examen physique ;
8. Examen gastroscopie ; examen électrocardiogramme 9.12 dérivations ;

10. Échographie Doppler couleur cardiaque ; 11.Examen de laboratoire (routine sanguine, biochimie sanguine, routine urinaire, coagulation, test de grossesse [femmes en âge de procréer uniquement], maladies infectieuses) ; 12. Examen d'imagerie (TDM ou IRM, un balayage amélioré est recommandé, l'IRM est utilisée chez les patients allergiques aux activateurs) ; 13.Vérifier les critères d'inclusion/exclusion ; 14.Enregistrer les événements indésirables et les médicaments concomitants ; détection 15.Immunogenicity ; 16. Détection de biomarqueurs.

* Si ces tests ont été effectués dans les 28 jours précédant la première application, ils n'ont pas besoin d'être répétés sauf si l'investigateur estime que la charge tumorale du patient a changé / ou que l'état l'exige.

1.2 Période de prétraitement (Jour - 8 à jour - 7)

1. Enregistrer les signes vitaux ;
2. Mesurer la taille et le poids (y compris l'IMC) ;
3. Scores ECOG.

1.3 Étape d'infusion cellulaire

1. Enregistrer les signes vitaux ;
2. Examen physique ; examen électrocardiogramme 3.12 dérivations ;

4.Scores ECOG ; 5. Examen de laboratoire (routine sanguine, biochimie sanguine, routine urinaire, coagulation, test de grossesse [femmes en âge de procréer uniquement], maladies infectieuses) ; examen 6.Imaging ; détection 7.Immunogenicity ; détection 8.Biomarker ; 9. Collecte de sang pharmacocinétique ; 10.Gestion ; 11. Enregistrez les événements indésirables et les médicaments concomitants.

1.4 En période d'observation hospitalière

1. Enregistrer les signes vitaux ;
2. Examen physique ;
3. détection d'immunogénicité ;
4. Collecte de sang pharmacocinétique ;
5. Enregistrez les événements indésirables et les médicaments concomitants.

1.5 Suivi (évaluation de la sécurité et de l'efficacité préliminaire)

Après la perfusion, les patients doivent retourner à l'hôpital pour un examen régulier au 1er, 2e, 3e, 4e, 6e et 12e mois (± 7 jours), après 12 mois, retourner à l'hôpital pour une inspection régulière tous les 6 mois (± 1 mois ):

1. Enregistrez les signes vitaux ; 2. Examen physique ; examen électrocardiogramme 3.12 dérivations ; 4.Scores ECOG ; 5. Examen de laboratoire (routine sanguine, biochimie sanguine, routine urinaire, coagulation, test de grossesse [femmes en âge de procréer uniquement], maladies infectieuses) ; examen 6.Imaging ; 7. Examen gastroscopie (Déterminer s'il est nécessaire par les chercheurs); détection 8.Immunogenicity ; détection 9.Biomarker ; 10. Prélèvement sanguin pharmacocinétique ; 11.Enregistrer les événements indésirables et les médicaments concomitants.

1.6 Visite de groupe (dans les 7 jours suivant la détermination) Quelles que soient les raisons de la détermination du groupe, la visite de groupe doit être effectuée dans les 7 jours suivant la détermination du groupe, et l'heure précise de l'examen de groupe doit être déterminée par le chercheur selon le moment précis.

1. Enregistrer les signes vitaux ;
2. Examen physique ; examen électrocardiogramme 3.12 dérivations ;

4.Scores ECOG ; 5. Examen de laboratoire (routine sanguine, biochimie sanguine, routine urinaire, coagulation, test de grossesse [femmes en âge de procréer uniquement], maladies infectieuses) ; examen 6.Imaging ; 7. Examen gastroscopie (Déterminer s'il est nécessaire par les chercheurs); détection 8.Immunogenicity ; détection 9.Biomarker ; 10. Prélèvement sanguin pharmacocinétique ; 11.Enregistrer les événements indésirables et les médicaments concomitants.

2 Évaluation de la recherche

2.1 Critère d'efficacité

2.1.1 Critère principal d'efficacité

1. Incidence des événements indésirables au cours de la période d'étude ;
2. L'incidence des événements indésirables liés au traitement ;
3. Incidence des événements indésirables particulièrement préoccupants ;
4. Évaluez le DLT.

2.1.2 Critère secondaire d'efficacité

1. L'heure de pointe, la valeur de pointe, l'AUC et le temps de survie des cellules UCB-NK après perfusion ;
2. Taux de réponse objective (ORR) ;
3. Durée de rémission (DOR) ;
4. Taux de contrôle de la maladie (DCR) ;
5. Durée du contrôle de la maladie (DDC) ;
6. Survie sans progression (SSP) ;
7. Survie globale (SG). Autre indice d'observation Détection de marqueurs tumoraux avant et après immunothérapie cellulaire

3 Gestion des événements indésirables

3.1 Enregistrement

À chaque visite, tous les événements indésirables observés ou mentionnés par le sujet ont été enregistrés avec précision par l'investigateur dans le document original et enregistrés dans la page "événements indésirables" de l'ECRF. Les enregistrements comprennent :

1. Nom de l'événement indésirable ;
2. Date et heure de début ;
3. Gravité (Niveau 1, 2, 3, 4, 5);
4. Prendre des mesures ou non (oui, non)
5. Effet de la dose sur la cellule d'étude (traitement continu, temporairement suspendu, réduction de la dose, arrêt de l'utilisation, fin de l'essai, inapproprié) ;
6. Relation avec la cellule de recherche (certainement liée, très probablement liée, peut-être liée, peut-être non liée, certainement non liée) ;
7. Qu'il s'agisse d'un événement indésirable grave ou non ;
8. Issue des événements indésirables (disparition, rémission, persistance, aggravation, décès, inconnue) ;
9. Si les sujets se retirent de l'étude clinique en raison d'événements indésirables ou non (oui, non).

Le chercheur doit prendre les mesures correspondantes en fonction des événements indésirables pour assurer la sécurité des sujets ; l'institution doit assurer la fourniture de l'équipement de sauvetage et des médicaments nécessaires pour garantir que le sauvetage correspondant puisse être effectué en cas d'urgence.

4 Statistiques

4.1Taille de l'échantillon et base de calcul Il est prévu de sélectionner 18 à 21 cas de cancer gastrique avancé et de cancer gastro-œsophagien.

Base de calcul : voir conception de l'étude pour plus de détails.

4.2 Population d'analyse statistique Ensemble complet d'analyse (FAS) : Selon le principe de base de l'intention d'analyser (ITT), tous les sujets ayant reçu au moins un médicament à l'essai après randomisation, à l'exclusion de ceux ne disposant pas de toutes les données.

Per Protocol Set (PPS) : sur la base de l'ensemble FAS, les sujets qui répondaient aux critères d'inclusion et d'exclusion, ont terminé l'administration et ont terminé l'évaluation des principaux indicateurs d'efficacité, ont obtenu une bonne observance et n'ont pas gravement violé le schéma d'essai clinique.

Safey Set (SS) : tous les sujets ayant terminé la chimiothérapie adjuvante après la randomisation. Les données de sécurité seront analysées en fonction du traitement réel reçu.

Dans cette expérience, les données de base et l'analyse de validité ont été analysées par FAS. Les principaux indicateurs d'efficacité ont été analysés par PP en parallèle, en privilégiant le SAF. Les données des examens de laboratoire, les événements indésirables et les données sur les effets indésirables ont été analysés par SS. L'incidence des effets indésirables a été calculée avec SS comme dénominateur.

5 Gestion des essais

5.1 Gestion et mise en œuvre de GCP

1. Le promoteur et le chercheur doivent tous deux mettre en œuvre le système de contrôle et d'assurance qualité des essais cliniques en adoptant les SOP.
2. Les données d'origine doivent répondre aux exigences du GCP de la Chine.
3. Les résultats des tests de laboratoire doivent être précis et fiables.
4. Toutes les observations et tous les résultats doivent être vérifiés pour assurer la fiabilité des données.
5. Établir une organisation de test complète, des responsabilités claires du personnel à tous les niveaux.
6. Les principaux chercheurs sont responsables du contrôle de la qualité totale, assument les responsabilités du personnel à tous les niveaux.
7. Les principaux chercheurs sont responsables de la conception et de la révision du schéma de test et de l'eCRF qui sont utilisés avec le consentement du promoteur et rédigent le rapport de synthèse après le test.
8. Le chercheur désigné est responsable de la formulation des règles de mise en œuvre du test et des SOP, qui sont utilisées dans le test.
9. Avant le test, le groupe de test organisera tous les participants pour étudier le programme. Tous les participants au test recevront une formation GCP et les certificats correspondants.
10. Les médecins et les infirmières participant à l'essai doivent respecter strictement le programme, effectuer conformément à la procédure et ne doivent pas être modifiés à volonté.
11. Le statisticien désigné est responsable du traitement statistique complet des données.

5.2 Système de supervision Le promoteur enverra un inspecteur pour superviser le test avec le service d'assurance qualité de l'établissement de recherche clinique afin de s'assurer que le test est effectué conformément au schéma et que les données enregistrées dans le formulaire d'enregistrement du cas sont les mêmes que les données d'origine. . Dans le même temps, les organismes de réglementation correspondants peuvent inspecter le centre de recherche, la base de données de recherche et les documents de recherche pertinents à leur propre discrétion. Le but de l'audit et de l'inspection est d'inspecter systématiquement et de manière indépendante tous les processus et documents liés à la recherche afin de déterminer si la mise en œuvre de l'étude clinique est conforme au protocole d'essai, aux BPC, à la déclaration d'Helsinki et aux exigences réglementaires pertinentes. Le chercheur informe immédiatement le promoteur lorsqu'il reçoit l'avis d'inspection de l'autorité de tutelle.

5.3 Les problèmes de la recherche et les contre-mesures

1. Révision du schéma : Après l'approbation du schéma par le comité d'éthique, un plan de modification du schéma doit être préparé en cas de modification et signé par le chercheur principal, et le schéma ne peut être modifié qu'avec le consentement du promoteur.
2. Le schéma avec modification ne peut être mis en œuvre qu'après avoir été signalé au comité d'éthique, sauf s'il s'agit de résoudre immédiatement le risque de sécurité encouru ou s'il ne s'agit que d'une modification logistique et administrative.
3. Tout membre du personnel participant au test ne doit pas enfreindre le programme. En cas de violation du régime, une description doit être rédigée et le promoteur doit être informé, ce dernier a le droit de décider de poursuivre ou non le test.
4. Tout EI ou SAE survenu pendant le test sera déclaré et traité conformément aux exigences spécifiées dans le programme.

5.4 Gestion des données de recherche clinique

1. Les chercheurs doivent s'assurer que les données sont vraies, complètes et exactes.
2. Tous les éléments du dossier de recherche doivent être remplis et aucun élément vide ou manquant n'est autorisé. Lors d'une correction, seul le marquage est autorisé, et les données modifiées doivent être notées, motivées, signées et datées par l'investigateur.
3. Les éléments d'inspection du laboratoire doivent être complets.
4. Ce test adopte un système d'acquisition de données électroniques (EDC) pour la gestion des données, et le nom du système EDC est BioKnow-eTMF.
5. Construction du formulaire d'observation électronique (eCRF) : le gestionnaire de données construit l'eCRF selon le schéma de recherche.
6. Contrôle de l'autorité du système EDC : le parrain confirme la liste des comptes EDC, remplit le formulaire de demande de compte et l'envoie à l'administrateur des données pour examen, puis l'administrateur des données passe le relais au concepteur de la base de données pour ouvrir le compte et accorder différents rôles et autorisations à les principaux chercheurs, chercheurs, encadrants et auditeurs d'accéder à l'EDC.
7. Saisie des données : l'eCRF doit être rempli par le chercheur principal de chaque centre ou son assistant de recherche autorisé (CRC), le CRC doit saisir les données du formulaire d'enregistrement original dans l'eCRF en temps opportun et avec précision. eCRF n'est pas considéré comme l'enregistrement d'origine et son contenu provient de l'enregistrement d'origine.
8. Vérification logique : en même temps que la saisie des données, EDC effectue une vérification logique et émet une requête système. En plus de la requête système, l'administrateur de données vérifie manuellement les données textuelles et émet la requête artificielle en cas de problème.
9. Question et réponse : les chercheurs peuvent répondre aux questions en temps réel en ligne. L'administrateur des données et le superviseur examinent les réponses du chercheur et, si nécessaire, posent à nouveau des questions jusqu'à ce que toutes les questions soient résolues.
10. Verrouillage et exportation des données : tous les patients effectuent le test et toutes les données d'origine sont entrées dans le système EDC. Les principaux chercheurs, sponsors, analystes statistiques et administrateurs de données effectuent un examen à l'aveugle des données. Après avoir confirmé qu'il n'y a aucun doute sur les données, toutes les parties doivent signer le formulaire de demande de verrouillage de la base de données et l'administrateur des données doit verrouiller la base de données. Après le verrouillage, l'administrateur de données exportera la base de données d'analyse vers le statisticien pour une analyse statistique. Les données verrouillées ne peuvent plus être modifiées. Les problèmes de données non clés trouvés après le verrouillage peuvent être corrigés dans le programme d'analyse statistique et les enregistrements du fichier peuvent être préparés après confirmation. S'il existe des preuves exactes prouvant qu'il est nécessaire de déverrouiller la base de données, cela doit être approuvé par le sponsor.

5.5 Enregistrement des données et conservation des documents Les données des sujets sur le formulaire électronique de rapport de cas doivent être enregistrées sous forme de code, et les sujets ne peuvent être identifiés que par le numéro des sujets ou leurs initiales.

Toutes les informations requises par le schéma de test doivent être fournies, toute omission doit être justifiée.

Le chercheur doit conserver les documents originaux de chaque sujet participant à l'essai. Toutes les informations sur le formulaire de rapport de cas électronique doivent provenir de ces documents originaux, qui doivent contenir toutes les informations démographiques et de traitement, y compris les données des tests de laboratoire, ECG, etc., ainsi que le consentement éclairé signé avec le numéro de test et le sujet.

Les documents de base doivent être conservés par les chercheurs pendant le temps requis par la réglementation nationale ou internationale (généralement 5 ans après la fin de l'étude clinique ou l'autorisation définitive de mise sur le marché). Le promoteur informe l'institut de recherche du moment où les enregistrements de test pertinents ne sont plus nécessaires.

6 Responsabilités et réglementations Le promoteur doit fournir au chercheur le matériel et les fonds de recherche liés à l'expérience, tels que le manuel du chercheur, ainsi que les médicaments et le matériel de test qualifiés (y compris : les documents d'approbation de la recherche clinique sur les médicaments, les copies de la licence commerciale, les licence de production et certificat GMP du promoteur, original ou copie du rapport d'inspection des médicaments). Le promoteur et le chercheur élaborent conjointement le schéma de test, qui sera déterminé par les deux parties. Selon le schéma de test, le chercheur a effectué le test conformément aux réglementations nationales en vigueur.

Le chercheur doit garder toutes les informations fournies par le promoteur strictement confidentielles et exiger également des autres participants et du comité d'éthique qu'ils prennent les mêmes mesures de confidentialité. Les informations fournies au chercheur ne doivent pas être divulguées à des tiers sans l'autorisation écrite du sponsor.

Toutes les données et les résultats du test doivent être détenus conjointement par le chercheur et le promoteur. Le chercheur ne publiera pas seul sans le consentement du commanditaire. Tout article à publier doit être soumis au commanditaire avant envoi. Le promoteur vérifiera leur exactitude, confirmera que les informations confidentielles n'ont pas été divulguées et complétera les informations pertinentes.