Tanulmány az UCB-NK sejtinfúzió biztonságosságáról és hatékonyságáról az előrehaladott gyomorrák és a gyomor-nyelőcsőrák kezelésében

1 Kísérleti terv Ez a vizsgálat nyílt, egyszeri infúziós, sejtinfúziós dózis/módszer feltáró vizsgálat.

1.1 Szűrési időszak (28 nap) A vizsgálat megkezdése előtt 28 napon belül befejezett szűrési látogatás. A következő vizsgálati folyamatot kell elvégezni a szűrési látogatások során, hogy a betegek megfeleljenek ennek a vizsgálatnak (Ha az alanyok be vannak vonva, a szűrési időszak során gyűjtött adatok számítanak kiindulási adatoknak).

1. Tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírása (beleértve a daganatszövetminták biztosítását is);
2. Demográfiai adatok rögzítése (beleértve az életkort, nemzetiséget, nemet);
3. Rögzítse a korábbi kórtörténetet (beleértve a dohányzási előzményeket is);
4. Az életjelek rögzítése;
5. Mérje meg a magasságot és a súlyt (beleértve a BMI-t is);
6. ECOG pontszámok;
7. Fizikális vizsgálat;
8. Gasztroszkópos vizsgálat; 9.12-elvezetéses elektrokardiogram vizsgálat;

10.Szív-Doppler ultrahang; 11. Laboratóriumi vizsgálat (vérvizsgálat, vérbiokémia, vizeletvizsgálat, véralvadás, terhességi teszt [csak fogamzóképes korú nőknél], fertőző betegségek); 12.Képalkotó vizsgálat (CT vagy MRI, fokozott szkennelés javasolt, MRI-t a fokozókra allergiás betegeknél alkalmaznak); 13.Ellenőrizze a felvételi/kizárási kritériumokat; 14.Rögzítse a nemkívánatos eseményeket és az egyidejű gyógyszeres kezelést; 15. Immunogenitás kimutatása; 16.Biomarker kimutatás.

* Ha ezeket a vizsgálatokat az első alkalmazást megelőző 28 napon belül elvégezték, nem kell megismételni azokat, kivéve, ha a vizsgáló úgy véli, hogy a beteg daganatterhelése megváltozott/vagy az állapot megköveteli.

1.2 Előkezelési időszak (8. naptól 7. napig)

1. Az életjelek rögzítése;
2. Mérje meg a magasságot és a súlyt (beleértve a BMI-t is);
3. ECOG pontszámok.

1.3 Sejtinfúziós szakasz

1. Az életjelek rögzítése;
2. Fizikális vizsgálat; 3.12-elvezetéses elektrokardiogram vizsgálat;

4.ECOG pontszámok; 5. Laboratóriumi vizsgálat (vérrutin, vérbiokémia, vizelet rutin, véralvadás, terhességi teszt [csak fogamzóképes korú nőknél], fertőző betegségek); 6.Képalkotó vizsgálat; 7. Immunogenitás kimutatása; 8.Biomarker kimutatás; 9. Farmakokinetikai vérvétel; 10.Adminisztráció; 11. Jegyezze fel a mellékhatásokat és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

1.4 Kórházi megfigyelési időszakban

1. Az életjelek rögzítése;
2. Fizikális vizsgálat;
3. Immunogenitás kimutatása;
4. Farmakokinetikai vérvétel;
5. Jegyezze fel a mellékhatásokat és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

1.5 Nyomon követés (biztonsági és előzetes hatékonysági értékelés)

Az infúziót követően a betegeknek az 1., 2., 3., 4., 6. és 12. hónapban (± 7 nap) kell visszatérniük a kórházba rendszeres kivizsgálásra, 12 hónap elteltével pedig 6 havonta (±1 hónaponként) kell visszatérniük a kórházba rendszeres vizsgálatra. ):

1.Az életjelek rögzítése; 2.Fizikális vizsgálat; 3.12-elvezetéses elektrokardiogram vizsgálat; 4.ECOG pontszámok; 5. Laboratóriumi vizsgálat (vérrutin, vérbiokémia, vizelet rutin, véralvadás, terhességi teszt [csak fogamzóképes korú nőknél], fertőző betegségek); 6.Képalkotó vizsgálat; 7. Gasztroszkópos vizsgálat (a kutatók határozzák meg, hogy szükséges-e); 8. Immunogenitás kimutatása; 9.Biomarker kimutatás; 10. Farmakokinetikai vérvétel; 11. Rögzítse a nemkívánatos eseményeket és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

1.6 Csoportlátogatás (meghatározást követő 7 napon belül) A csoportmeghatározás indokaitól függetlenül a csoportlátogatást a csoportmeghatározást követő 7 napon belül kell lebonyolítani, és a csoportvizsgálat konkrét időpontját az Országgyűlés határozza meg. kutató az adott időpont szerint.

1. Az életjelek rögzítése;
2. Fizikális vizsgálat; 3.12-elvezetéses elektrokardiogram vizsgálat;

4.ECOG pontszámok; 5. Laboratóriumi vizsgálat (vérrutin, vérbiokémia, vizelet rutin, véralvadás, terhességi teszt [csak fogamzóképes korú nőknél], fertőző betegségek); 6.Képalkotó vizsgálat; 7. Gasztroszkópos vizsgálat (a kutatók határozzák meg, hogy szükséges-e); 8. Immunogenitás kimutatása; 9.Biomarker kimutatás; 10. Farmakokinetikai vérvétel; 11. Rögzítse a nemkívánatos eseményeket és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

2 Kutatás értékelése

2.1 Hatékonysági végpont

2.1.1 Elsődleges hatékonysági végpont

1. A nemkívánatos események előfordulása a vizsgálati időszak alatt;
2. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események előfordulása;
3. Különleges aggodalomra okot adó nemkívánatos események előfordulása;
4. Értékelje a DLT-t.

2.1.2 Másodlagos hatékonysági végpont

1. Az UCB-NK sejtek csúcsideje, csúcsértéke, AUC és túlélési ideje infúzió után;
2. Objektív válaszarány (ORR);
3. A remisszió időtartama (DOR);
4. Betegségkontroll arány (DCR);
5. A betegség elleni védekezés (DDC) időtartama;
6. Progressziómentes túlélés (PFS);
7. Teljes túlélés (OS). Egyéb megfigyelési index Tumormarkerek kimutatása celluláris immunterápia előtt és után

3 Nemkívánatos események kezelése

3.1 Felvétel

A vizsgáló minden egyes látogatáskor minden megfigyelt vagy alany említett nemkívánatos eseményt pontosan rögzített az eredeti dokumentumban, és rögzítette az ECRF „mellékhatások” oldalán. A rekordok a következőket tartalmazzák:

1. A nemkívánatos esemény neve;
2. Kezdés dátuma és időpontja;
3. súlyosság (1., 2., 3., 4., 5. szint);
4. Intézkedéseket kell-e tenni vagy sem (igen, nem)
5. A dózis hatása a vizsgálati sejtre (folyamatos kezelés, átmenetileg felfüggesztett, dóziscsökkentés, használat abbahagyása, a vizsgálat vége, nem megfelelő);
6. Kapcsolat a kutatói sejttel (határozottan rokon, nagyon valószínű rokon, esetleg rokon, esetleg nem rokon, határozottan független);
7. Akár súlyos nemkívánatos eseményről van szó, akár nem;
8. A nemkívánatos események következményei (eltűnés, remisszió, perzisztencia, súlyosbodás, halál, ismeretlen);
9. Az alanyok nemkívánatos események miatt kilépnek-e a klinikai vizsgálatból vagy sem (igen, nem).

A kutató a nemkívánatos eseményeknek megfelelően megfelelő intézkedéseket tesz az alanyok biztonságának biztosítása érdekében; az intézménynek gondoskodnia kell a megfelelő mentőeszközök és gyógyszerek beszerzéséről, hogy vészhelyzet esetén a megfelelő mentés elvégezhető legyen.

4 Statisztika

4.1 Mintanagyság és számítási alap 18-21 előrehaladott gyomorrák és gyomor-nyelőcsőrák esetét tervezzük kiválasztani.

Számítási alap: a részletekért lásd a tanulmánytervet.

4.2 Statisztikai elemzési sokaság Teljes elemzési halmaz (FAS): Az elemzési szándék (ITT) alapelve szerint minden olyan alany, aki randomizálás után legalább egy vizsgálati gyógyszert kapott, kivéve azokat, akik nem rendelkeznek minden adattal.

Protokollkészletenként (PPS): A FAS készlet alapján azok az alanyok, akik megfeleltek a felvételi és kizárási kritériumoknak, befejezték az adagolást, és elvégezték a fő hatékonysági mutatók értékelését, jó együttműködést mutattak, és nem sértették meg súlyosan a klinikai vizsgálati sémát.

Safey Set (SS): Minden alany, aki adjuváns kemoterápiát végzett a randomizálás után. A biztonsági adatokat a tényleges kezelés alapján elemezzük.

Ebben a kísérletben az alapadatokat és az érvényességi elemzést a FAS elemezte. A fő hatékonysági mutatókat a PP egyidejűleg elemezte, előnyben részesítve az FAS-t. A laboratóriumi vizsgálati adatokat, a nemkívánatos eseményeket és a mellékhatásokat az SS elemezte. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát SS nevezővel számították ki.

5 Tesztkezelés

5.1 A GCP kezelése és megvalósítása

1. A megbízónak és a kutatónak egyaránt be kell vezetnie az SOP-t alkalmazó klinikai vizsgálatok minőség-ellenőrzési és minőségbiztosítási rendszerét.
2. Az eredeti adatoknak meg kell felelniük a kínai GCP követelményeinek.
3. A laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek pontosnak és megbízhatónak kell lenniük.
4. Az adatok megbízhatósága érdekében minden megfigyelést és megállapítást ellenőrizni kell.
5. Hozzon létre egy teljes tesztelési szervezetet, egyértelmű felelősségi köröket a személyzet minden szintjén.
6. A fő kutatók a teljes minőség-ellenőrzésért felelősek, minden szinten ellátják a személyzet feladatait.
7. A fő kutatók felelősek a szponzor beleegyezésével használatos tesztséma és eCRF megtervezéséért és felülvizsgálatáért, és a teszt után összefoglaló jelentést készítenek.
8. A kijelölt kutató feladata a teszt végrehajtási szabályainak és SOP-nak a megfogalmazása, amelyeket a teszt során használnak.
9. A teszt előtt a tesztcsoport minden résztvevőt megszervez a program tanulmányozására. A teszt minden résztvevője GCP képzést és megfelelő tanúsítványt kap.
10. A vizsgálatban részt vevő orvosok, ápolók a programot szigorúan be kell tartaniuk, az eljárásnak megfelelően kell végezni, és tetszés szerint nem változtathatók.
11. Az adatok átfogó statisztikai feldolgozásáért a kijelölt statisztikus a felelős.

5.2 Felügyeleti rendszer A megbízó a klinikai kutatóintézet minőségbiztosítási osztályával közösen ellenőrt küld a vizsgálat felügyeletére, hogy a vizsgálat a séma szerint történik-e, és az eseti adatlapon rögzített adatok megegyezzenek az eredeti adatokkal. . Ugyanakkor a megfelelő szabályozó ügynökségek saját belátásuk szerint ellenőrizhetik a kutatóközpontot, a kutatási adatbázist és a vonatkozó kutatási dokumentumokat. Az audit és ellenőrzés célja az összes kutatással kapcsolatos folyamat és dokumentum szisztematikus és független vizsgálata annak megállapítása érdekében, hogy a klinikai vizsgálat végrehajtása megfelel-e a vizsgálati protokollnak, a GCP-nek, a Helsinki nyilatkozatnak és a vonatkozó szabályozási követelményeknek. A kutató haladéktalanul tájékoztatja a megbízót, amint megkapja a szabályozó hatóságtól az ellenőrzési értesítést.

5.3 A kutatás problémái és az ellenintézkedések

1. A séma felülvizsgálata: A séma etikai bizottsági jóváhagyását követően módosítás esetén sémamódosítási tervet kell készíteni, amelyet a főkutató írja alá, és a sémát csak a támogató hozzájárulásával lehet módosítani.
2. A módosítással járó konstrukció csak az etikai bizottság felé történő bejelentést követően valósítható meg, kivéve, ha az azonnali biztonsági kockázatot kívánja megoldani, vagy csak logisztikai és adminisztratív módosítással jár.
3. A tesztben részt vevő személyzet nem sértheti meg a rendszert. A rendszer megsértése esetén leírást kell írni, és tájékoztatni kell a megbízót, akinek jogában áll dönteni a teszt folytatásáról.
4. A teszt során fellépő esetleges AE vagy SAE a programban meghatározott követelmények szerint kerül bejelentésre és kezelésre.

5.4 Klinikai kutatási adatkezelés

1. A kutatóknak biztosítaniuk kell, hogy az adatok igazak, teljesek és pontosak legyenek.
2. A kutatási jegyzőkönyv minden elemét ki kell tölteni, üres vagy hiányzó tétel nem megengedett. A helyesbítés során csak feliratozás megengedett, és a módosított adatokat a vizsgálónak fel kell jegyeznie, indokolnia, aláírnia és dátumoznia kell.
3. A laboratóriumi vizsgálati tételeknek teljesnek kell lenniük.
4. Ez a teszt elektronikus adatgyűjtő (EDC) rendszert alkalmaz az adatkezeléshez, és az EDC rendszer neve BioKnow-eTMF.
5. Elektronikus esetbeszámoló űrlap (eCRF) felépítése: az adatkezelő a kutatási séma szerint építi fel az eCRF-et.
6. EDC rendszerjogosultság ellenőrzése: A szponzor visszaigazolja az EDC számlalistát, kitölti a számlaigénylő űrlapot és elküldi az adatkezelőnek áttekintésre, majd az adatkezelő átadja az adatbázis tervezőnek a számla megnyitását és különböző szerepkörök és jogosultságok megadását. fő kutatók, kutatók, felügyelők és auditorok az EDC-hez való hozzáféréshez.
7. Adatbevitel: Az eCRF-et az egyes központok vezető kutatójának vagy felhatalmazott kutatási asszisztensének (CRC) kell kitöltenie, a CRC-nek az adatokat az eredeti nyilvántartási űrlapon kell időben és pontosan bevinnie az eCRF-be. Az eCRF nem tekinthető eredeti rekordnak, és tartalma az eredeti rekordból származik.
8. Logikai ellenőrzés: Az adatbevitellel egyidejűleg az EDC logikai ellenőrzést hajt végre és rendszerlekérdezést ad ki. Az adatadminisztrátor a rendszerlekérdezés mellett manuálisan ellenőrzi a szöveges adatokat, és probléma esetén kiadja a mesterséges lekérdezést.
9. Kérdés és válasz: A kutatók valós időben válaszolhatnak a kérdésekre az interneten. Az adatkezelő és a témavezető felülvizsgálja a kutató válaszait, és szükség esetén ismételten kérdéseket tesz fel, amíg minden kérdés meg nem oldódik.
10. Adatzárolás és exportálás: Minden páciens elvégzi a tesztet, és az összes eredeti adat bekerül az EDC rendszerbe. A fő kutatók, szponzorok, statisztikai elemzők és adatkezelők vak felülvizsgálatot végeznek az adatokon. Miután meggyőződött arról, hogy az adatokhoz nem fér kétség, minden fél aláírja az adatbázis zárolási igénylőlapot, az adatkezelő pedig zárolja az adatbázist. A zárolás után az adatkezelő exportálja az elemzési adatbázist a statisztikushoz statisztikai elemzés céljából. A zárolt adatok már nem szerkeszthetők. A zárolás után feltárt nem kulcsfontosságú adatproblémák a statisztikai elemző programban javíthatók, és megerősítést követően elkészíthetők a fájlrekordok. Ha pontos bizonyítékok támasztják alá az adatbázis feloldásának szükségességét, azt a megbízónak jóvá kell hagynia.

5.5 Adatrögzítés és iratmegőrzés Az elektronikus esetbeszámoló űrlapon az alanyok adatait kód formában kell rögzíteni, és az alanyok csak az alanyok száma vagy kezdőbetűi alapján azonosíthatók.

A vizsgálati séma által megkövetelt összes információt meg kell adni, minden mulasztást meg kell indokolni.

A kutatónak meg kell őriznie minden vizsgálatban részt vevő alany eredeti dokumentumát. Az elektronikus esetbejelentő űrlapon szereplő összes információnak ezekből az eredeti dokumentumokból kell származnia, amelyeknek tartalmazniuk kell minden demográfiai és kezelési információt, beleértve a laboratóriumi vizsgálati adatokat, EKG-t stb., valamint az aláírt, tájékozott hozzájárulást a vizsgálat számával és alanyával.

Az alapdokumentumokat a kutatóknak a nemzeti vagy nemzetközi szabályozás által megkövetelt ideig (általában a klinikai vizsgálat befejezését vagy a forgalomba hozatal végleges jóváhagyását követően 5 évig) meg kell őrizniük. A megbízó tájékoztatja a kutatóintézetet arról az időpontról, amikor a vonatkozó vizsgálati jegyzőkönyvekre már nincs szükség.

6 Felelősségek és előírások A szponzor köteles a kutató rendelkezésére bocsátani a kísérlethez kapcsolódó anyagokat és kutatási forrásokat, így a kutatói kézikönyvet, valamint a minősített tesztgyógyszereket és vizsgálati anyagokat (ideértve: gyógyszerklinikai kutatás engedélyezési dokumentumait, vállalkozási engedély másolatát, gyógyszert). gyártási engedély és a szponzor GMP igazolása, a gyógyszervizsgálati jegyzőkönyv eredetije vagy másolata). A megbízó és a kutató közösen alakítja ki a vizsgálati sémát, amelyet mindkét fél határoz meg. A vizsgálati séma szerint a kutató a vizsgálatot a hatályos nemzeti előírásoknak megfelelően végezte.

A kutató köteles minden, a megbízó által megadott információt szigorúan bizalmasan kezelni, és a többi résztvevőtől és az etikai bizottságtól is megköveteli ugyanezen titoktartási intézkedések megtételét. A kutatónak átadott információk a megbízó írásos engedélye nélkül nem adhatók ki mások számára.

A vizsgálat összes adatával és eredményével közösen kell rendelkeznie a kutatónak és a megbízónak. A kutató a megbízó hozzájárulása nélkül nem publikálhat önállóan. Minden publikálandó cikket a kiküldés előtt be kell nyújtani a szponzornak. A szponzor felülvizsgálja annak pontosságát, megerősíti, hogy a bizalmas információkat nem hozták nyilvánosságra, és kiegészíti a vonatkozó információkat.