Studie om sikkerheten og effektiviteten av UCB-NK-celleinfusjon i behandling av avansert gastrisk kreft og gastroøsofageal kreft

1 Eksperimentell design Denne studien er en åpen, enkel infusjon, celleinfusjonsdose/metodeutforskningsstudie.

1.1 Screeningperiode (28 dager) Screeningbesøk gjennomført innen 28 dager før studiestart. Følgende studieprosess må fullføres under screeningbesøk for å sikre pasientens samsvar med denne studien (Hvis forsøkspersonene er registrert, vil dataene som samles inn i løpet av screeningsperioden bli tatt som basisdata).

1. Signer informert samtykke (inkludert samtykke til å gi tumorvevsprøver);
2. Registrer demografisk informasjon (inkludert alder, nasjonalitet, kjønn);
3. Registrer tidligere medisinsk historie (inkludert røykehistorie);
4. Registrer vitale tegn;
5. Mål høyde og vekt (inkludert BMI);
6. ECOG score;
7. Fysisk undersøkelse;
8. Gastroskopi undersøkelse; 9.12-avlednings elektrokardiogramundersøkelse;

10. Hjertefarge doppler ultralyd; 11.Laboratorieundersøkelse (blodrutine, blodbiokjemi, urinrutine, koagulering, graviditetstest [kun kvinner i fertil alder], infeksjonssykdommer); 12. Bildeundersøkelse (CT eller MR, forbedret skanning anbefales, MR brukes hos pasienter som er allergiske mot forsterkere); 13.Sjekk inkluderings-/ekskluderingskriterier; 14. Registrer bivirkninger og samtidig medisinering; 15.Immunogenisitetsdeteksjon; 16.Biomarkørdeteksjon.

* Hvis disse testene er utført innen 28 dager før den første påføringen, trenger de ikke gjentas med mindre utrederen mener at pasientens tumorbelastning har endret seg / eller tilstanden krever.

1.2 Forbehandlingsperiode (dag - 8 til dag - 7)

1. Registrer vitale tegn;
2. Mål høyde og vekt (inkludert BMI);
3. ECOG-score.

1.3 Celleinfusjonsstadium

1. Registrer vitale tegn;
2. Fysisk undersøkelse; 3.12-avlednings elektrokardiogramundersøkelse;

4. ECOG-score; 5. Laboratorieundersøkelse (blodrutine, blodbiokjemi, urinrutine, koagulering, graviditetstest [kun kvinner i fertil alder], infeksjonssykdommer); 6. Bildeundersøkelse; 7.Immunogenisitet deteksjon; 8. Biomarkør deteksjon; 9. Farmakokinetisk blodinnsamling; 10.Administrasjon; 11. Registrer bivirkninger og samtidig medisinering.

1.4 Observasjonsperiode på sykehus

1. Registrer vitale tegn;
2. Fysisk undersøkelse;
3. Påvisning av immunogenisitet;
4. Farmakokinetisk blodinnsamling;
5. Registrer bivirkninger og samtidig medisinering.

1.5 Oppfølging (sikkerhets- og foreløpig effektivitetsvurdering)

Etter infusjon må pasienter returnere til sykehuset for regelmessig undersøkelse i 1., 2., 3., 4., 6. og 12. måned (± 7 dager), etter 12 måneder, returnere til sykehus for regelmessig inspeksjon hver 6. måned (±1 måned). ):

1. Registrer vitale tegn; 2. Fysisk undersøkelse; 3.12-avlednings elektrokardiogramundersøkelse; 4. ECOG-score; 5. Laboratorieundersøkelse (blodrutine, blodbiokjemi, urinrutine, koagulering, graviditetstest [kun kvinner i fertil alder], infeksjonssykdommer); 6. Bildeundersøkelse; 7.Gastroskopiundersøkelse (avgjør om det er nødvendig av forskere); 8.Immunogenisitet deteksjon; 9. Biomarkør deteksjon; 10. Farmakokinetisk blodinnsamling; 11. Registrer bivirkninger og samtidig medisinering.

1.6 Gruppebesøk (innen 7 dager etter fastsettelse) Uavhengig av årsakene til fastsettelsen av gruppen, skal gruppebesøket gjennomføres innen 7 dager etter fastsettelsen av gruppen, og det spesifikke tidspunktet for gruppeeksamen skal bestemmes av forsker i henhold til det spesifikke tidspunktet.

1. Registrer vitale tegn;
2. Fysisk undersøkelse; 3.12-avlednings elektrokardiogramundersøkelse;

4. ECOG-score; 5. Laboratorieundersøkelse (blodrutine, blodbiokjemi, urinrutine, koagulering, graviditetstest [kun kvinner i fertil alder], infeksjonssykdommer); 6. Bildeundersøkelse; 7.Gastroskopiundersøkelse (avgjør om det er nødvendig av forskere); 8.Immunogenisitet deteksjon; 9. Biomarkør deteksjon; 10. Farmakokinetisk blodinnsamling; 11. Registrer bivirkninger og samtidig medisinering.

2 Forskningsevaluering

2.1 Effektendepunkt

2.1.1 Primært effektendepunkt

1. Forekomst av uønskede hendelser i løpet av studieperioden;
2. Forekomsten av behandlingsrelaterte bivirkninger;
3. Forekomst av uønskede hendelser av spesiell bekymring;
4. Vurder DLT.

2.1.2 Sekundært effektendepunkt

1. Topptiden, toppverdien, AUC og overlevelsestid for UCB-NK-celler etter infusjon;
2. Objektiv svarprosent (ORR);
3. Varig tid for remisjon (DOR);
4. Sykdomskontrollrate (DCR);
5. Varighet av sykdomskontroll (DDC);
6. Progresjonsfri overlevelse (PFS);
7. Total overlevelse (OS). Annen observasjonsindeks Påvisning av tumormarkører før og etter cellulær immunterapi

3 Håndtering av uønskede hendelser

3.1 Rekord

Ved hvert besøk ble alle observerte eller nevnte uønskede hendelser nøyaktig registrert av etterforskeren i det originale dokumentet og registrert på "uønskede hendelser"-siden til ECRF. Postene inkluderer:

1. Navn på uønsket hendelse;
2. Startdato og klokkeslett;
3. Alvorlighetsgrad (Nivå 1, 2, 3, 4, 5);
4. Om man skal iverksette tiltak eller ikke (ja, nei)
5. Doseeffekt på studiecellen (kontinuerlig behandling, midlertidig suspendert, dosereduksjon, slutt å bruke, avsluttet forsøk, upassende);
6. Forhold med forskningscelle (definitivt relatert, svært sannsynlig relatert, muligens relatert, muligens ikke-relatert, definitivt ikke-relatert);
7. Om det er en alvorlig uønsket hendelse eller ikke;
8. Utfall av uønskede hendelser (forsvinning, remisjon, utholdenhet, forverring, død, ukjent);
9. Hvorvidt forsøkspersonene trekker seg fra den kliniske studien på grunn av uønskede hendelser eller ikke (ja, nei).

Forskeren skal treffe tilsvarende tiltak i henhold til uønskede hendelser for å sikre sikkerheten til forsøkspersonene; institusjonen skal sørge for tilførsel av relevant redningsutstyr og legemidler for å sikre at tilsvarende redning kan gis i nødstilfeller.

4 Statistikk

4.1Prøvestørrelse og beregningsgrunnlag 18-21 tilfeller av avansert gastrisk kreft og gastroøsofageal kreft er planlagt selektert.

Beregningsgrunnlag: se studiedesign for detaljer.

4.2 Statistisk analysepopulasjon Fullt analysesett (FAS): I henhold til det grunnleggende prinsippet om intensjon å analysere (ITT), alle forsøkspersoner som har mottatt minst ett utprøvingsmiddel etter randomisering, unntatt de uten alle data.

Per protokollsett (PPS): På grunnlag av FAS-sett hadde forsøkspersoner som oppfylte inklusjons- og eksklusjonskriteriene, fullførte administrasjonen og gjennomførte evalueringen av hovedeffektindikatorer, god etterlevelse og ikke alvorlig brudd på ordningen med kliniske utprøvinger.

Safey Set (SS): Alle forsøkspersoner som fullførte adjuvant kjemoterapi etter randomisering. Sikkerhetsdata vil bli analysert basert på faktisk mottatt behandling.

I dette eksperimentet ble grunndataene og validitetsanalysen analysert av FAS. De viktigste effektindikatorene ble analysert av PP samtidig, med prioritet til FAS. Data fra laboratorieundersøkelser, bivirkninger og bivirkninger ble analysert av SS. Forekomsten av bivirkninger ble beregnet med SS som nevner.

5 Testledelse

5.1 Administrasjon og implementering av GCP

1. Både sponsoren og forskeren bør implementere kvalitetskontroll- og kvalitetssikringssystemet for kliniske studier ved å ta i bruk SOP.
2. De originale dataene må oppfylle kravene i Kinas GCP.
3. Laboratorietestresultater må være nøyaktige og pålitelige.
4. Alle observasjoner og funn bør verifiseres for å sikre påliteligheten til dataene.
5. Etablere en komplett testorganisasjon, tydelig ansvar for personell på alle nivåer.
6. Hovedforskerne er ansvarlige for total kvalitetskontroll, utfører ansvar for personell på alle nivåer.
7. Hovedforskerne er ansvarlige for utforming og gjennomgang av testopplegget og eCRF som brukes med samtykke fra sponsor og skriver oppsummeringsrapporten etter testen.
8. Den utpekte forskeren er ansvarlig for å formulere testimplementeringsreglene og SOP, som brukes i testen.
9. Før testen vil testgruppen organisere alle deltakerne til å studere programmet. Alle deltakere i testen skal motta GCP-opplæring og tilsvarende sertifikater.
10. Leger og sykepleiere som deltar i forsøket bør følge programmet strengt, utføre i henhold til prosedyren og skal ikke endres etter ønske.
11. Den utpekte statistikeren er ansvarlig for den omfattende statistiske behandlingen av data.

5.2 Tilsynssystem Sponsor vil sende en inspektør for å føre tilsyn med testen sammen med QA Institutt for klinisk forskningsinstitusjon for å sikre at testen gjennomføres i henhold til ordningen og at dataene som er registrert i saksjournalskjemaet er de samme som originaldataene. . Samtidig kan de tilsvarende reguleringsorganene etter eget skjønn inspisere forskningssenteret, forskningsdatabasen og relevante forskningsdokumenter. Formålet med tilsynet og inspeksjonen er å systematisk og uavhengig inspisere alle forskningsrelaterte prosesser og dokumenter for å avgjøre om implementeringen av den kliniske studien er i samsvar med utprøvingsprotokollen, GCP, Helsinki-erklæringen og relevante regulatoriske krav. Forskeren skal informere sponsor umiddelbart når han mottar inspeksjonsmeldingen fra tilsynsmyndigheten.

5.3 Problemene i forskningen og mottiltakene

1. Revisjon av ordningen: Etter at ordningen er godkjent av den etiske komiteen, skal det utarbeides en plan for endring av ordningen ved endring, og undertegnes av hovedforsker, og ordningen kan kun endres med samtykke fra sponsor.
2. Ordningen med modifikasjon kan først iverksettes etter at den er meldt til etisk komité, med mindre den skal løse sikkerhetsrisikoen umiddelbart eller kun innebærer logistikk og administrativ modifikasjon.
3. Personell som deltar i testen skal ikke bryte ordningen. Ved eventuelle brudd på ordningen skal det skrives en beskrivelse og sponsoren informeres, sistnevnte har rett til å bestemme om testen skal fortsette.
4. Eventuelle AE eller SAE som oppstår under testen vil bli erklært og håndtert i samsvar med kravene spesifisert i programmet.

5.4 Forvaltning av kliniske forskningsdata

1. Forskere må sørge for at dataene er sanne, fullstendige og nøyaktige.
2. Alle elementer i forskningsprotokollen skal fylles ut, og ingen blanke eller manglende elementer er tillatt. Ved eventuelle rettelser er det kun tillatt å skrive, og de endrede dataene skal noteres, begrunnes og signeres og dateres av etterforskeren.
3. Laboratorieinspeksjoner skal være komplette.
4. Denne testen tar i bruk elektronisk datainnsamling (EDC) for databehandling, og navnet på EDC-systemet er BioKnow-eTMF.
5. Konstruksjon av elektronisk saksrapportskjema (eCRF): dataansvarlig bygger eCRF etter forskningsskjema.
6. EDC-systemautoritetskontroll: Sponsoren bekrefter EDC-kontolisten, fyller ut kontosøknadsskjemaet og sender det til dataadministratoren for gjennomgang, deretter overleverer dataadministratoren til databasedesigneren for å åpne kontoen og gi ulike roller og autoriteter til hovedforskerne, forskere, veiledere og revisorer for å få tilgang til EDC.
7. Dataregistrering: eCRF skal fylles ut av hovedetterforskeren for hvert senter eller dets autoriserte forskningsassistent (CRC), CRC må legge inn dataene i det originale postskjemaet i eCRF rettidig og nøyaktig. eCRF regnes ikke som den originale posten, og innholdet stammer fra den originale posten.
8. Logisk verifisering: Samtidig med datainntasting utfører EDC logisk verifisering og utsteder systemspørring. I tillegg til systemspørringen kontrollerer dataadministratoren tekstdataene manuelt og sender den kunstige spørringen hvis det er et problem.
9. Spørsmål og svar: Forskere kan svare på spørsmål i sanntid på nettet. Dataadministrator og veileder gjennomgår forskerens svar og stiller om nødvendig spørsmål på nytt til alle spørsmål er løst.
10. Datalås og eksport: Alle pasienter fullfører testen og alle originale data legges inn i EDC-systemet. Hovedforskerne, sponsorene, statistiske analytikere og dataadministratorene utfører blind gjennomgang av data. Etter å ha bekreftet at det ikke er tvil om dataene, skal alle parter signere søknadsskjemaet for databaselåsing, og dataadministrator skal låse databasen. Etter låsing vil dataadministrator eksportere analysedatabasen til statistikeren for statistisk analyse. De låste dataene kan ikke lenger redigeres. De ikke-nøkkeldataproblemene som er funnet etter låsingen kan korrigeres i det statistiske analyseprogrammet og filpostene kan utarbeides etter bekreftelse. Hvis det er eksakte bevis som beviser at det er nødvendig å låse opp databasen, skal den godkjennes av sponsoren.

5.5 Datajournal og dokumentoppbevaring Dataene til forsøkspersonene på det elektroniske saksrapportskjemaet skal registreres i kodeform, og forsøkspersonene kan kun identifiseres ved antall forsøkspersoner eller deres initialer.

All informasjon som kreves av testordningen må gis, enhver utelatelse må begrunnes.

Forskeren må oppbevare originaldokumentene til hvert forsøksperson som deltar i forsøket. All informasjon på det elektroniske saksrapportskjemaet må komme fra disse originaldokumentene, som skal inneholde all demografisk informasjon og behandlingsinformasjon, inkludert laboratorietestdata, EKG osv., samt det signerte informerte samtykket med testnummer og emne.

Grunnleggende dokumenter skal oppbevares av forskere i den tiden som kreves av nasjonale eller internasjonale forskrifter (vanligvis 5 år etter avsluttet klinisk studie eller endelig godkjenning av markedsføring). Sponsor skal informere forskningsinstitusjonen om tidspunktet da relevante testregistreringer ikke lenger er nødvendig.

6 Ansvar og forskrifter Sponsor skal gi forskeren materiell og forskningsmidler knyttet til forsøket, slik som forskermanualen, og kvalifiserte testlegemidler og testmateriale (inkludert: godkjenningsdokumenter for legemiddelklinisk forskning, kopier av virksomhetslisens, legemiddel). produksjonslisens og GMP-sertifikat fra sponsor, original eller kopi av legemiddelinspeksjonsrapport). Sponsor og forskeren skal i fellesskap utforme testopplegget, som fastsettes av begge parter. I følge testordningen har forskeren gjennomført testen i henhold til gjeldende nasjonale regelverk.

Forskeren skal holde all informasjon gitt av sponsor strengt konfidensiell, og også kreve at andre deltakere og etikkkomiteen tar de samme konfidensialitetstiltakene. Informasjonen gitt til forskeren skal ikke utleveres til andre uten skriftlig tillatelse fra sponsor.

Alle data og resultater av testen skal eies av forskeren og sponsoren i fellesskap. Forskeren skal ikke publisere på egen hånd uten samtykke fra sponsor. Enhver artikkel som skal publiseres skal sendes til sponsor før utsendelse. Sponsoren vil vurdere nøyaktigheten, bekrefte at den konfidensielle informasjonen ikke er avslørt og supplere relevant informasjon.