Tutkimus UCB-NK-soluinfuusion turvallisuudesta ja tehokkuudesta pitkälle edenneen mahasyövän ja gastroesofageaalisyövän hoidossa

1 Kokeellinen suunnittelu Tämä tutkimus on avoin, kertainfuusio, soluinfuusioannos/menetelmätutkimus.

1.1 Seulontajakso (28 päivää) Seulontakäynti suoritettu 28 päivän sisällä ennen tutkimuksen alkamista. Seuraava tutkimusprosessi on suoritettava seulontakäyntien aikana, jotta varmistetaan, että potilas noudattaa tätä tutkimusta (jos koehenkilöt ovat mukana, seulontajakson aikana kerättyjä tietoja pidetään perustietoina).

1. Allekirjoita tietoinen suostumus (mukaan lukien suostumus kasvainkudosnäytteiden antamiseen);
2. Kirjaa demografiset tiedot (mukaan lukien ikä, kansallisuus, sukupuoli);
3. Kirjaa aiempi sairaushistoria (mukaan lukien tupakointihistoria);
4. Tallenna elintoiminnot;
5. Mittaa pituus ja paino (mukaan lukien BMI);
6. ECOG-pisteet;
7. Lääkärintarkastus;
8. Gastroskopiatutkimus; 9.12-kytkentäinen EKG-tutkimus;

10.Sydämen väridoppler-ultraääni; 11. Laboratoriotutkimukset (verirutiini, veren biokemia, virtsan rutiini, hyytyminen, raskaustesti [vain hedelmällisessä iässä olevat naiset], infektiotaudit); 12.Kuvantaminen (TT tai MRI, tehostettu skannaus on suositeltavaa, magneettikuvausta käytetään potilailla, jotka ovat allergisia tehostajille); 13.Tarkista sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit; 14. Tallenna haittatapahtumat ja samanaikainen lääkitys; 15. Immunogeenisyyden havaitseminen; 16. Biomarkkerin tunnistus.

* Jos nämä testit on tehty 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä käyttökertaa, niitä ei tarvitse toistaa, ellei tutkija usko, että potilaan kasvainkuorma on muuttunut/tai tila sitä vaatii.

1.2 Esikäsittelyjakso (päivä - 8 - päivä - 7)

1. Tallenna elintoiminnot;
2. Mittaa pituus ja paino (mukaan lukien BMI);
3. ECOG-tulokset.

1.3 Soluinfuusiovaihe

1. Tallenna elintoiminnot;
2. Lääkärintarkastus; 3.12-kytkentäinen EKG-tutkimus;

4.ECOG-pisteet; 5. Laboratoriotutkimukset (verirutiini, veren biokemia, virtsan rutiini, hyytymät, raskaustesti [vain hedelmällisessä iässä olevat naiset], infektiotaudit); 6.Kuvantaminen; 7. Immunogeenisyyden havaitseminen; 8. Biomarkkerin tunnistus; 9. Farmakokineettinen verenotto; 10. Hallinto; 11. Kirjaa muistiin haittatapahtumat ja samanaikainen lääkitys.

1.4 Sairaalan tarkkailujaksolla

1. Tallenna elintoiminnot;
2. Lääkärintarkastus;
3. Immunogeenisyyden havaitseminen;
4. Farmakokineettinen veren keräys;
5. Kirjaa muistiin haittatapahtumat ja samanaikainen lääkitys.

1.5 Seuranta (turvallisuuden ja alustavan tehokkuuden arviointi)

Infuusion jälkeen potilaiden on palattava sairaalaan säännöllisiin tutkimuksiin 1., 2., 3., 4., 6. ja 12. kuukaudella (± 7 päivää), 12 kuukauden kuluttua palattava sairaalaan säännölliseen tarkastukseen kuuden kuukauden välein (±1 kuukausi). ):

1. Tallenna elintoiminnot; 2.Fyysinen tarkastus; 3.12-kytkentäinen EKG-tutkimus; 4.ECOG-pisteet; 5. Laboratoriotutkimukset (verirutiini, veren biokemia, virtsan rutiini, hyytymät, raskaustesti [vain hedelmällisessä iässä olevat naiset], infektiotaudit); 6.Kuvantaminen; 7.Gastroskopiatutkimus (tutkijat päättävät, onko se tarpeen); 8. Immunogeenisyyden havaitseminen; 9.Biomarkkerin havaitseminen; 10. Farmakokineettinen verenotto; 11. Tallenna haittatapahtumat ja samanaikainen lääkitys.

1.6 Ryhmäkäynti (7 päivän kuluessa määrittämisestä) Ryhmän määrittämisen syistä riippumatta ryhmäkäynti tulee tehdä 7 päivän kuluessa ryhmän määrittämisestä ja ryhmätarkastuksen tarkan ajan määrää tutkija tietyn ajankohdan mukaan.

1. Tallenna elintoiminnot;
2. Lääkärintarkastus; 3.12-kytkentäinen EKG-tutkimus;

4.ECOG-pisteet; 5. Laboratoriotutkimukset (verirutiini, veren biokemia, virtsan rutiini, hyytymät, raskaustesti [vain hedelmällisessä iässä olevat naiset], infektiotaudit); 6.Kuvantaminen; 7.Gastroskopiatutkimus (tutkijat päättävät, onko se tarpeen); 8. Immunogeenisyyden havaitseminen; 9.Biomarkkerin havaitseminen; 10. Farmakokineettinen verenotto; 11. Tallenna haittatapahtumat ja samanaikainen lääkitys.

2 Tutkimuksen arviointi

2.1 Tehokkuuspäätepiste

2.1.1 Ensisijainen tehokkuuden päätepiste

1. Haittavaikutusten ilmaantuvuus tutkimusjakson aikana;
2. Hoitoon liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus;
3. Erityistä huolta aiheuttavien haittatapahtumien esiintyvyys;
4. Arvioi DLT.

2.1.2 Toissijainen tehon päätepiste

1. UCB-NK-solujen huippuaika, huippuarvo, AUC ja eloonjäämisaika infuusion jälkeen;
2. Objektiivinen vastausprosentti (ORR);
3. Remission kestoaika (DOR);
4. taudintorjuntanopeus (DCR);
5. Taudin hallinnan kesto (DDC);
6. Progression vapaa selviytyminen (PFS);
7. Kokonaiseloonjääminen (OS). Muu havaintoindeksi Kasvainmarkkerien havaitseminen ennen ja jälkeen soluimmunoterapian

3 Haitallisten tapahtumien hallinta

3.1 Tallenna

Jokaisella käynnillä tutkija kirjasi kaikki havaitut tai kohteen mainitsemat haittatapahtumat tarkasti alkuperäiseen asiakirjaan ja kirjasi ne ECRF:n "haittatapahtumat"-sivulle. Tietueet sisältävät:

1. haittatapahtuman nimi;
2. Aloituspäivämäärä ja -aika;
3. Vakavuus (taso 1, 2, 3, 4, 5);
4. Ryhdytäänkö toimenpiteisiin vai ei (kyllä, ei)
5. Annoksen vaikutus tutkimussoluun (jatkuva hoito, tilapäinen keskeytys, annoksen pienentäminen, käytön lopettaminen, kokeen päättyminen, sopimaton);
6. Suhde tutkimussoluun (ehdottomasti sukua, hyvin todennäköisesti sukua, mahdollisesti sukua, mahdollisesti ei-liittynyt, ehdottomasti ei liity);
7. Onko kyseessä vakava haittatapahtuma vai ei;
8. Haittavaikutusten seuraus (kadominen, remissio, pysyvyys, paheneminen, kuolema, tuntematon);
9. Poistuvatko koehenkilöt kliinisestä tutkimuksesta haittatapahtumien vuoksi vai eivät (kyllä, ei).

Tutkijan tulee ryhtyä haittatapahtumiin vastaaviin toimenpiteisiin koehenkilöiden turvallisuuden varmistamiseksi; laitoksen on huolehdittava tarvittavien pelastusvarusteiden ja lääkkeiden toimittamisesta, jotta vastaava pelastus voidaan suorittaa hätätapauksessa.

4 Tilastot

4.1Otoskoko ja laskentaperusta Suunnitelmissa on valita 18-21 edenneen maha- ja ruokatorven syövän tapausta.

Laskentaperuste: katso lisätietoja tutkimuksen suunnittelusta.

4.2 Tilastollinen analyysipopulaatio Täysi analyysisarja (FAS): Analysointiaikeen perusperiaatteen (ITT) mukaan kaikki koehenkilöt, jotka ovat saaneet vähintään yhden koelääkkeen satunnaistamisen jälkeen, lukuun ottamatta niitä, joilla ei ole kaikkia tietoja.

Per Protocol Set (PPS): FAS-sarjan perusteella koehenkilöillä, jotka täyttivät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, suorittivat hoidon ja päättivät tehokkuusindikaattoreiden arvioinnin, hoitomyöntyvyys oli hyvä eivätkä he rikkoneet vakavasti kliinisen kokeen järjestelmää.

Safey Set (SS): Kaikki koehenkilöt, jotka suorittivat adjuvanttikemoterapian satunnaistamisen jälkeen. Turvallisuustiedot analysoidaan todellisen saadun hoidon perusteella.

Tässä kokeessa perustiedot ja validiteettianalyysi analysoitiin FAS:lla. PP analysoi tärkeimmät tehokkuusindikaattorit samanaikaisesti ja asetti etusijalle FAS. Laboratoriotutkimustiedot, haittatapahtumia ja haittavaikutuksia koskevat tiedot analysoitiin SS:llä. Haittavaikutusten ilmaantuvuus laskettiin käyttämällä SS:ää nimittäjänä.

5 Testinhallinta

5.1 GCP:n hallinta ja käyttöönotto

1. Sekä toimeksiantajan että tutkijan tulee ottaa käyttöön kliinisten tutkimusten laadunvalvonta- ja laadunvarmistusjärjestelmä, jossa käytetään SOP-käytäntöä.
2. Alkuperäisten tietojen on täytettävä Kiinan GCP:n vaatimukset.
3. Laboratoriotestitulosten tulee olla tarkkoja ja luotettavia.
4. Kaikki havainnot ja havainnot tulee tarkistaa tietojen luotettavuuden varmistamiseksi.
5. Perustaa täydellinen testausorganisaatio, selkeät vastuut henkilöstölle kaikilla tasoilla.
6. Päätutkijat vastaavat kokonaislaadunvalvonnasta, suorittavat henkilöstön vastuut kaikilla tasoilla.
7. Päätutkijat vastaavat sponsorin suostumuksella käytettävien testisuunnitelman ja eCRF:n suunnittelusta ja arvioinnista ja kirjoittavat yhteenvetoraportin testin jälkeen.
8. Nimetty tutkija vastaa testin toteutussääntöjen ja SOP:n muotoilusta, joita testissä käytetään.
9. Ennen testiä testiryhmä järjestää kaikki osallistujat opiskelemaan ohjelmaa. Kaikki testiin osallistujat saavat GCP-koulutuksen ja vastaavat todistukset.
10. Kokeeseen osallistuvien lääkäreiden ja sairaanhoitajien tulee noudattaa tiukasti ohjelmaa, suorittaa menettelyn mukaisesti, eikä niitä saa muuttaa mielensä mukaan.
11. Tietojen kokonaisvaltaisesta tilastollisesta käsittelystä vastaa nimetty tilastomies.

5.2 Valvontajärjestelmä Toimeksiantaja lähettää tarkastajan valvomaan testiä yhdessä kliinisen tutkimuslaitoksen QA-osaston kanssa varmistaakseen, että testi suoritetaan suunnitelman mukaisesti ja tapausselostelomakkeeseen tallennetut tiedot ovat samat kuin alkuperäiset tiedot. . Samanaikaisesti vastaavat valvontaviranomaiset voivat tarkastaa tutkimuskeskuksen, tutkimustietokannan ja asiaankuuluvat tutkimusasiakirjat oman harkintansa mukaan. Auditoinnin ja tarkastuksen tarkoituksena on systemaattisesti ja riippumattomasti tarkastaa kaikki tutkimukseen liittyvät prosessit ja asiakirjat sen selvittämiseksi, onko kliinisen tutkimuksen toteutus tutkimusprotokollan, GCP:n, Helsingin julistuksen ja asiaankuuluvien viranomaisvaatimusten mukainen. Tutkijan on ilmoitettava asiasta toimeksiantajalle välittömästi saatuaan tarkastusilmoituksen valvontaviranomaiselta.

5.3 Tutkimuksen ongelmat ja vastatoimet

1. Suunnitelman tarkistaminen: Sen jälkeen kun eettinen toimikunta on hyväksynyt suunnitelman, tulee muutostapauksessa laatia suunnitelman muutossuunnitelma, jonka päätutkija allekirjoittaa ja suunnitelmaa voidaan muuttaa vain sponsorin suostumuksella.
2. Järjestelmää muutettuna voidaan ottaa käyttöön vasta sen jälkeen, kun siitä on raportoitu eettiselle toimikunnalle, ellei sillä ole välitöntä kohdattavaa turvallisuusriskiä tai vain logistiikkaa ja hallinnollisia muutoksia.
3. Testiin osallistuva henkilöstö ei saa rikkoa järjestelmää. Jos järjestelmää rikotaan, siitä on kirjoitettava kuvaus ja asiasta on ilmoitettava toimeksiantajalle, jolla on oikeus päättää testin jatkamisesta.
4. Testin aikana ilmennyt AE tai SAE ilmoitetaan ja käsitellään ohjelmassa määriteltyjen vaatimusten mukaisesti.

5.4 Kliinisen tutkimuksen datan hallinta

1. Tutkijoiden on varmistettava, että tiedot ovat totta, täydellisiä ja tarkkoja.
2. Kaikki tutkimustietueen kohdat on täytettävä, eikä tyhjiä tai puuttuvia kohtia sallita. Oikaisua tehtäessä vain kirjoittelu on sallittu, ja muutetut tiedot on merkittävä muistiin, perusteltava sekä tutkijan allekirjoitus ja päivämäärä.
3. Laboratoriotarkastuskohteiden tulee olla täydellisiä.
4. Tämä testi ottaa käyttöön elektronisen tiedonkeruujärjestelmän (EDC) tiedonhallintaan, ja EDC-järjestelmän nimi on BioKnow-eTMF.
5. Sähköisen tapausraporttilomakkeen (eCRF) rakentaminen: Tietovastaava rakentaa eCRF:n tutkimussuunnitelman mukaisesti.
6. EDC-järjestelmän valtuutusvalvonta: Sponsori vahvistaa EDC-tililuettelon, täyttää tilihakemuslomakkeen ja lähettää sen tietojen ylläpitäjälle tarkistettavaksi, jonka jälkeen tietojen ylläpitäjä luovuttaa tietokannan suunnittelijalle tilin avaamista ja eri rooleja ja valtuuksia myöntämistä. tärkeimmät tutkijat, tutkijat, ohjaajat ja tilintarkastajat pääsemään EDC:hen.
7. Tietojen syöttäminen: eCRF:n täyttää kunkin keskuksen päätutkija tai sen valtuutettu tutkimusassistentti (CRC). CRC:n on syötettävä tiedot alkuperäisessä tietuelomakkeessa eCRF:hen oikea-aikaisesti ja tarkasti. eCRF:ää ei pidetä alkuperäisenä tietueena, ja sen sisältö on peräisin alkuperäisestä tietueesta.
8. Looginen vahvistus: Tietojen syöttämisen yhteydessä EDC suorittaa loogisen varmennuksen ja lähettää järjestelmäkyselyn. Järjestelmäkyselyn lisäksi tietojen ylläpitäjä tarkistaa manuaalisesti tekstitiedot ja tekee keinotekoisen kyselyn, jos ongelmia ilmenee.
9. Kysymys ja vastaus: Tutkijat voivat vastata kysymyksiin reaaliajassa verkossa. Rekisterinpitäjä ja ohjaaja käyvät läpi tutkijan vastaukset ja kysyvät tarvittaessa uudelleen, kunnes kaikki kysymykset on ratkaistu.
10. Tietojen lukitus ja vienti: Kaikki potilaat suorittavat testin ja kaikki alkuperäiset tiedot syötetään EDC-järjestelmään. Päätutkijat, sponsorit, tilastoanalyytikot ja tietojen ylläpitäjät suorittavat tietojen sokean arvioinnin. Vahvistettuaan, että tiedoista ei ole epäselvyyttä, kaikkien osapuolten tulee allekirjoittaa tietokannan lukitushakemuslomake, ja rekisterinpitäjä lukitsee tietokannan. Lukituksen jälkeen tietojen ylläpitäjä vie analyysitietokannan tilastotieteilijälle tilastollista analyysiä varten. Lukittuja tietoja ei voi enää muokata. Lukituksen jälkeen löydetyt ei-avaintietoongelmat voidaan korjata tilastollisessa analyysiohjelmassa ja tiedostotietueet valmistella vahvistuksen jälkeen. Jos on olemassa tarkat todisteet, jotka osoittavat, että tietokannan lukitus on avattava, toimeksiantajan on hyväksyttävä se.

5.5 Tietojen tallentaminen ja dokumenttien säilyttäminen Sähköisen tapausraporttilomakkeen koehenkilöiden tiedot tallennetaan koodimuotoon, ja tutkittavat voidaan tunnistaa vain koehenkilöiden numeron tai nimikirjaimien perusteella.

Kaikki testisuunnitelman edellyttämät tiedot on annettava, kaikki puutteet on perusteltava.

Tutkijan tulee säilyttää jokaisen tutkimukseen osallistuvan koehenkilön alkuperäiset asiakirjat. Kaikkien sähköisen tapausraporttilomakkeen tietojen on tultava näistä alkuperäisistä asiakirjoista, joiden tulee sisältää kaikki väestö- ja hoitotiedot, mukaan lukien laboratoriotestitiedot, EKG jne., sekä allekirjoitettu tietoinen suostumus, jossa on testinumero ja kohde.

Tutkijoiden tulee säilyttää perusasiakirjat kansallisten tai kansainvälisten määräysten edellyttämän ajan (yleensä 5 vuotta kliinisen tutkimuksen päättymisen tai markkinoinnin lopullisen hyväksymisen jälkeen). Toimeksiantajan on ilmoitettava tutkimuslaitokselle ajankohdasta, jolloin asiaankuuluvia testipöytäkirjoja ei enää tarvita.

6 Vastuut ja määräykset Toimeksiantaja toimittaa tutkijalle kokeeseen liittyvät materiaalit ja tutkimusvarat, kuten tutkijan käsikirjan, sekä pätevät testilääkkeet ja testimateriaalit (mukaan lukien: lääkekliinisen tutkimuksen hyväksymisasiakirjat, kopiot toimiluvasta, lääkeaineesta). tuotantolupa ja sponsorin GMP-todistus, lääketarkastusraportin alkuperäinen tai kopio). Toimeksiantaja ja tutkija laativat yhdessä testisuunnitelman, jonka molemmat osapuolet määrittelevät. Testikaavion mukaan tutkija suoritti testin voimassa olevien kansallisten määräysten mukaisesti.

Tutkijan on pidettävä kaikki toimeksiantajan antamat tiedot tiukasti luottamuksellisina ja vaadittava myös muita osallistujia ja eettisiä toimikuntia toteuttamaan samat luottamuksellisuustoimenpiteet. Tutkijalle annettuja tietoja ei saa luovuttaa muille ilman toimeksiantajan kirjallista lupaa.

Kaikki testin tiedot ja tulokset ovat tutkijan ja toimeksiantajan yhteisesti hallussa. Tutkija ei saa julkaista itsenäisesti ilman toimeksiantajan suostumusta. Jokainen julkaistava artikkeli on toimitettava sponsorille ennen lähettämistä. Toimeksiantaja tarkistaa sen oikeellisuuden, vahvistaa, että luottamuksellisia tietoja ei ole paljastettu, ja täydentää asiaankuuluvia tietoja.