Undersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af ​​UCB-NK celleinfusion i behandlingen af ​​avanceret gastrisk cancer og gastroøsofageal cancer

1 Eksperimentelt design Denne undersøgelse er en åben, enkelt infusion, celleinfusionsdosis/metodeudforskningsundersøgelse.

1.1 Screeningsperiode (28 dage) Screeningsbesøg afsluttet inden for 28 dage før undersøgelsens start. Følgende undersøgelsesproces skal gennemføres under screeningsbesøg for at sikre patientens overensstemmelse med denne undersøgelse (hvis forsøgspersonerne er tilmeldt, vil de data, der er indsamlet i løbet af screeningsperioden, blive taget som basisdata).

1. Underskriv informeret samtykke (herunder samtykke til at give tumorvævsprøver);
2. Registrer demografiske oplysninger (herunder alder, nationalitet, køn);
3. Registrer tidligere sygehistorie (herunder rygehistorie);
4. Registrer vitale tegn;
5. Mål højde og vægt (inklusive BMI);
6. ECOG-score;
7. Fysisk undersøgelse;
8. Gastroskopi undersøgelse; 9.12-lead elektrokardiogram undersøgelse;

10. Hjertefarve doppler ultralyd; 11.Laboratorieundersøgelse (blodrutine, blodbiokemi, urinrutine, koagulering, graviditetstest [kun kvinder i den fødedygtige alder], infektionssygdomme); 12. Billeddiagnostisk undersøgelse (CT eller MR, forbedret scanning anbefales, MR anvendes til patienter, der er allergiske over for forstærkere); 13.Tjek inklusion/udelukkelseskriterier; 14. Registrer bivirkninger og samtidig medicinering; 15.Immunogenicitetspåvisning; 16. Biomarkør detektion.

* Hvis disse tests er blevet udført inden for 28 dage før den første påføring, behøver de ikke gentages, medmindre investigator mener, at patientens tumorbelastning er ændret/eller tilstanden kræver.

1.2 Forbehandlingsperiode (dag - 8 til dag - 7)

1. Registrer vitale tegn;
2. Mål højde og vægt (inklusive BMI);
3. ECOG-score.

1.3 Celleinfusionsstadie

1. Registrer vitale tegn;
2. Fysisk undersøgelse; 3.12-lead elektrokardiogram undersøgelse;

4.ECOG-score; 5.Laboratorieundersøgelse (blodrutine, blodbiokemi, urinrutine, koagulering, graviditetstest [kun kvinder i den fødedygtige alder], infektionssygdomme); 6. Billeddiagnostisk undersøgelse; 7. Påvisning af immunogenicitet; 8. Biomarkør detektion; 9. Farmakokinetisk blodindsamling; 10. Administration; 11. Registrer bivirkninger og samtidig medicinering.

1.4 Observationsperiode på hospitalet

1. Registrer vitale tegn;
2. Fysisk undersøgelse;
3. Påvisning af immunogenicitet;
4. Farmakokinetisk blodindsamling;
5. Registrer bivirkninger og samtidig medicinering.

1.5 Opfølgning (sikkerheds- og foreløbig effektivitetsvurdering)

Efter infusion skal patienterne vende tilbage til hospitalet til regelmæssig undersøgelse i 1., 2., 3., 4., 6. og 12. måned (± 7 dage), efter 12 måneder, vende tilbage til hospitalet til regelmæssig inspektion hver 6. måned (±1 måned). ):

1. Optag vitale tegn; 2. Fysisk undersøgelse; 3.12-lead elektrokardiogram undersøgelse; 4.ECOG-score; 5.Laboratorieundersøgelse (blodrutine, blodbiokemi, urinrutine, koagulering, graviditetstest [kun kvinder i den fødedygtige alder], infektionssygdomme); 6. Billeddiagnostisk undersøgelse; 7.Gastroskopi undersøgelse (afgør, om det er nødvendigt af forskere); 8.Immunogenicitetspåvisning; 9. Biomarkør detektion; 10. Farmakokinetisk blodopsamling; 11. Registrer bivirkninger og samtidig medicinering.

1.6 Gruppebesøg (inden for 7 dage efter fastlæggelsen) Uanset årsagerne til fastlæggelsen af ​​gruppen, skal gruppebesøget gennemføres inden for 7 dage efter fastlæggelsen af ​​gruppen, og det specifikke tidspunkt for gruppeundersøgelsen bestemmes af forsker efter det specifikke tidspunkt.

1. Registrer vitale tegn;
2. Fysisk undersøgelse; 3.12-lead elektrokardiogram undersøgelse;

4.ECOG-score; 5.Laboratorieundersøgelse (blodrutine, blodbiokemi, urinrutine, koagulering, graviditetstest [kun kvinder i den fødedygtige alder], infektionssygdomme); 6. Billeddiagnostisk undersøgelse; 7.Gastroskopi undersøgelse (afgør, om det er nødvendigt af forskere); 8.Immunogenicitetspåvisning; 9. Biomarkør detektion; 10. Farmakokinetisk blodopsamling; 11. Registrer bivirkninger og samtidig medicinering.

2 Forskningsevaluering

2.1 Effektive endpoint

2.1.1 Primært effektmål

1. Forekomst af uønskede hændelser i undersøgelsesperioden;
2. Forekomsten af ​​behandlingsrelaterede bivirkninger;
3. Forekomst af uønskede hændelser af særlig bekymring;
4. Evaluer DLT.

2.1.2 Sekundært effektmål

1. Spidstiden, maksimalværdien, AUC og overlevelsestid for UCB-NK-celler efter infusion;
2. Objektiv svarprocent (ORR);
3. Varighed af remission (DOR);
4. Disease control rate (DCR);
5. Varighed af sygdomsbekæmpelse (DDC);
6. Progressionsfri overlevelse (PFS);
7. Samlet overlevelse (OS). Andet observationsindeks Påvisning af tumormarkører før og efter cellulær immunterapi

3 Håndtering af uønskede hændelser

3.1 Optag

Ved hvert besøg blev alle observerede eller emnenævnte uønskede hændelser nøjagtigt registreret af investigator i det originale dokument og registreret på siden "Uønskede hændelser" i ECRF. Optegnelserne omfatter:

1. Navn på uønsket hændelse;
2. Startdato og -tidspunkt;
3. Alvorlighed (Niveau 1, 2, 3, 4, 5);
4. Om der skal træffes foranstaltninger eller ej (ja, nej)
5. Dosiseffekt på undersøgelsescellen (kontinuerlig behandling, midlertidigt suspenderet, dosisreduktion, stop med at bruge, afslutning af forsøget, upassende);
6. Relation med forskningscelle (afgjort relateret, meget sandsynligt relateret, muligvis relateret, muligvis ikke-relateret, absolut ikke-relateret);
7. Uanset om det er en alvorlig uønsket hændelse eller ej;
8. Udfald af uønskede hændelser (forsvinden, remission, persistens, forværring, død, ukendt);
9. Om forsøgspersonerne trækker sig fra det kliniske studie på grund af uønskede hændelser eller ej (ja, nej).

Forskeren skal træffe tilsvarende foranstaltninger i henhold til de uønskede hændelser for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed; institutionen sørger for levering af relevant redningsudstyr og lægemidler for at sikre, at den tilsvarende redning kan gives i nødstilfælde.

4 Statistik

4.1 Prøvestørrelse og beregningsgrundlag 18-21 tilfælde af fremskreden gastrisk cancer og gastroøsofageal cancer er planlagt udvalgt.

Beregningsgrundlag: se undersøgelsesdesign for detaljer.

4.2 Statistisk analysepopulation Fuldt analysesæt (FAS): I henhold til det grundlæggende princip om intention to analyse (ITT) er alle forsøgspersoner, der har modtaget mindst ét ​​forsøgslægemiddel efter randomisering, med undtagelse af dem uden alle data.

Per Protocol Set (PPS): På baggrund af FAS-sættet havde forsøgspersoner, der opfyldte inklusions- og eksklusionskriterierne, gennemførte administrationen og gennemførte evalueringen af ​​de vigtigste effektindikatorer, god compliance og overtrådte ikke alvorligt det kliniske forsøgsskema.

Safey Set (SS): Alle forsøgspersoner, der afsluttede adjuverende kemoterapi efter randomisering. Sikkerhedsdata vil blive analyseret baseret på den faktiske modtagne behandling.

I dette eksperiment blev basisdataene og validitetsanalysen analyseret af FAS. De vigtigste effektindikatorer blev analyseret af PP på samme tid, hvor FAS blev prioriteret. Data fra laboratorieundersøgelser, bivirkninger og bivirkninger blev analyseret af SS. Forekomsten af ​​bivirkninger blev beregnet med SS som nævner.

5 Teststyring

5.1 Ledelse og implementering af GCP

1. Både sponsoren og forskeren bør implementere kvalitetskontrol- og kvalitetssikringssystemet for kliniske forsøg, der vedtager SOP.
2. De originale data skal opfylde kravene i Kinas GCP.
3. Laboratorietestresultater skal være nøjagtige og pålidelige.
4. Alle observationer og fund skal verificeres for at sikre pålideligheden af ​​dataene.
5. Etabler en komplet testorganisation, klart ansvar for personale på alle niveauer.
6. Hovedforskerne er ansvarlige for total kvalitetskontrol, udfører ansvar for personale på alle niveauer.
7. Hovedforskerne er ansvarlige for design og gennemgang af testskemaet og eCRF, som bruges med sponsorens samtykke og skriver den sammenfattende rapport efter testen.
8. Den udpegede forsker er ansvarlig for at formulere testimplementeringsreglerne og SOP, som bruges i testen.
9. Inden testen vil testgruppen organisere alle deltagere til at studere programmet. Alle deltagere i testen skal modtage GCP-træning og tilsvarende certifikater.
10. Læger og sygeplejersker, der deltager i forsøget, bør nøje overholde programmet, udføre i overensstemmelse med proceduren og må ikke ændres efter forgodtbefindende.
11. Den udpegede statistiker er ansvarlig for den omfattende statistiske behandling af data.

5.2 Supervisionssystem Sponsor sender en inspektør til at overvåge testen sammen med QA Afdeling for klinisk forskningsinstitution for at sikre, at testen udføres i overensstemmelse med skemaet, og at de data, der er registreret i sagsjournalen, er de samme som de originale data. . Samtidig kan de tilsvarende tilsynsmyndigheder efter eget skøn inspicere forskningscentret, forskningsdatabasen og relevante forskningsdokumenter. Formålet med audit og inspektion er systematisk og uafhængigt at inspicere alle forskningsrelaterede processer og dokumenter for at afgøre, om implementeringen af ​​den kliniske undersøgelse overholder forsøgsprotokollen, GCP, Helsinki-erklæringen og relevante regulatoriske krav. Forskeren underretter straks sponsoren, når han modtager inspektionsmeddelelsen fra den regulerende myndighed.

5.3 Problemerne i forskningen og modforanstaltningerne

1. Revision af ordningen: Efter ordningen er godkendt af den etiske komité, skal der udarbejdes en plan for ændring af ordningen i tilfælde af ændring og underskrives af hovedforskeren, og ordningen kan kun ændres med sponsorens samtykke.
2. Ordningen med modifikation kan først implementeres, efter at den er indberettet til den etiske komité, medmindre den er for at løse den sikkerhedsrisiko, man står overfor med det samme, eller kun involverer logistik og administrativ modifikation.
3. Personer, der deltager i testen, må ikke overtræde ordningen. I tilfælde af overtrædelse af ordningen skal der skrives en beskrivelse, og sponsoren skal informeres, sidstnævnte har ret til at beslutte, om testen skal fortsættes.
4. Enhver AE eller SAE, der opstod under testen, vil blive erklæret og håndteret i overensstemmelse med kravene specificeret i programmet.

5.4 Klinisk forskningsdatahåndtering

1. Forskere skal sikre, at dataene er sande, fuldstændige og nøjagtige.
2. Alle punkter i forskningsprotokollen skal udfyldes, og ingen blanke eller manglende punkter er tilladt. Ved enhver rettelse er det kun tilladt at skrive, og de ændrede data skal noteres, begrundes og underskrives og dateres af investigator.
3. Laboratorieinspektionsartikler skal være komplette.
4. Denne test anvender elektronisk dataindsamling (EDC) system til datastyring, og navnet på EDC-systemet er BioKnow-eTMF.
5. Konstruktion af elektronisk case report form (eCRF): dataansvarlig bygger eCRF efter forskningsskema.
6. EDC-systemautoritetskontrol: Sponsoren bekræfter EDC-kontolisten, udfylder kontoansøgningsformularen og sender den til dataadministratoren til gennemgang, derefter overdrager dataadministratoren til databasedesigneren for at åbne kontoen og tildele forskellige roller og autoriteter til de vigtigste forskere, forskere, vejledere og revisorer for at få adgang til EDC.
7. Dataindtastning: eCRF skal udfyldes af hovedefterforskeren for hvert center eller dets autoriserede forskningsassistent (CRC), CRC skal indtaste dataene i den originale registreringsformular i eCRF rettidigt og nøjagtigt. eCRF betragtes ikke som den originale post, og dens indhold stammer fra den originale post.
8. Logisk verifikation: Samtidig med dataindtastning udfører EDC logisk verifikation og udsteder systemforespørgsler. Ud over systemforespørgslen kontrollerer dataadministratoren manuelt tekstdataene og udsteder den kunstige forespørgsel, hvis der er et problem.
9. Spørgsmål og svar: Forskere kan besvare spørgsmål online i realtid. Dataadministratoren og vejlederen gennemgår forskerens svar og stiller om nødvendigt spørgsmål igen, indtil alle spørgsmål er løst.
10. Datalås og eksport: Alle patienter gennemfører testen, og alle de originale data indlæses i EDC-systemet. De vigtigste forskere, sponsorer, statistiske analytikere og dataadministratorer udfører blind gennemgang af data. Efter at have bekræftet, at der ikke er tvivl om dataene, skal alle parter underskrive ansøgningsskemaet til databaselåsning, og dataadministratoren låser databasen. Efter låsning vil dataadministratoren eksportere analysedatabasen til statistikeren for statistisk analyse. De låste data kan ikke længere redigeres. De ikke-nøgledataproblemer, der er fundet efter låsningen, kan rettes i det statistiske analyseprogram, og filregistreringerne kan udarbejdes efter bekræftelse. Hvis der er nøjagtige beviser for, at det er nødvendigt at låse databasen op, skal den godkendes af sponsoren.

5.5 Datajournal og dokumentopbevaring Forsøgspersonernes data på den elektroniske sagsrapport skal registreres i kodeform, og forsøgspersonerne kan kun identificeres ved forsøgspersonernes nummer eller deres initialer.

Alle oplysninger, der kræves af testskemaet, skal gives, enhver udeladelse skal begrundes.

Forskeren skal opbevare de originale dokumenter for hvert forsøgsperson, der deltager i forsøget. Alle oplysninger på den elektroniske sagsrapportformular skal komme fra disse originale dokumenter, som skal indeholde alle demografiske og behandlingsoplysninger, herunder laboratorietestdata, EKG osv., samt det underskrevne informerede samtykke med testnummer og emne.

Grundlæggende dokumenter skal opbevares af forskere i det tidsrum, der kræves af nationale eller internationale regler (normalt 5 år efter afslutningen af ​​klinisk undersøgelse eller den endelige godkendelse af markedsføring). Sponsor skal informere forskningsinstitutionen om det tidspunkt, hvor relevante testregistreringer ikke længere er nødvendige.

6 Ansvar og regler Sponsoren skal forsyne forskeren med materialer og forskningsmidler i forbindelse med eksperimentet, såsom forskerens manual og kvalificerede testlægemidler og testmaterialer (herunder: godkendelsesdokumenter for lægemiddelklinisk forskning, kopier af erhvervslicens, lægemiddel produktionslicens og GMP-certifikat for sponsor, original eller kopi af lægemiddelinspektionsrapport). Sponsor og forskeren skal i fællesskab formulere testskemaet, som fastlægges af begge parter. Ifølge testskemaet gennemførte forskeren testen i overensstemmelse med de gældende nationale regler.

Forskeren skal holde alle oplysninger givet af sponsoren strengt fortrolige, og også kræve, at andre deltagere og etisk udvalg træffer de samme fortrolighedsforanstaltninger. De oplysninger, der gives til forskeren, må ikke videregives til andre uden skriftlig tilladelse fra sponsor.

Alle data og resultater af testen skal besiddes i fællesskab af forskeren og sponsoren. Forskeren må ikke offentliggøre på egen hånd uden sponsorens samtykke. Enhver artikel, der skal offentliggøres, skal indsendes til sponsoren før udsendelse. Sponsoren vil gennemgå dens nøjagtighed, bekræfte, at de fortrolige oplysninger ikke er blevet videregivet og supplere relevante oplysninger.