Estudo sobre a segurança e eficácia da infusão de células UCB-NK no tratamento de câncer gástrico avançado e câncer gastroesofágico

1 Desenho experimental Este estudo é um estudo aberto, de infusão única, de dose de infusão celular/estudo de exploração de método.

1.1 Período de triagem (28 dias) Visita de triagem concluída 28 dias antes do início do estudo. O processo de estudo a seguir deve ser concluído durante as visitas de triagem para garantir a adesão do paciente a este estudo (se os participantes estiverem inscritos, os dados coletados durante o período de triagem serão considerados como dados de linha de base).

1. Assinar consentimento informado (incluindo consentimento para fornecer amostras de tecido tumoral);
2. Registrar informações demográficas (incluindo idade, nacionalidade, sexo);
3. Registre o histórico médico anterior (incluindo histórico de tabagismo);
4. Registrar sinais vitais;
5. Medir altura e peso (incluindo IMC);
6. pontuações ECOG;
7. Exame físico;
8. Exame de gastroscopia; exame de eletrocardiograma de 9,12 derivações;

10. Ultrassom Doppler colorido cardíaco; 11. Exames laboratoriais (rotina de sangue, bioquímica sanguínea, rotina de urina, coagulação, teste de gravidez [somente mulheres em idade fértil], doenças infecciosas); 12. Exame de imagem (tomografia computadorizada ou ressonância magnética, recomenda-se varredura aprimorada, ressonância magnética é usada em pacientes alérgicos a intensificadores); 13.Verificar critérios de inclusão/exclusão; 14.Registrar eventos adversos e medicações concomitantes; 15. Detecção de imunogenicidade; 16. Detecção de biomarcadores.

* Se esses testes foram realizados dentro de 28 dias antes da primeira aplicação, eles não precisam ser repetidos, a menos que o investigador acredite que a carga tumoral do paciente mudou/ou a condição o exija.

1.2 Período de pré-tratamento (Dia - 8 a dia - 7)

1. Registrar sinais vitais;
2. Medir altura e peso (incluindo IMC);
3. pontuações ECOG.

1.3 Estágio de infusão celular

1. Registrar sinais vitais;
2. Exame físico; exame de eletrocardiograma de 3,12 derivações;

4. Pontuações ECOG; 5. Exames laboratoriais (rotina de sangue, bioquímica sanguínea, rotina de urina, coagulação, teste de gravidez [somente mulheres em idade fértil], doenças infecciosas); 6. Exame de imagem; 7. Detecção de imunogenicidade; 8. Detecção de biomarcadores; 9.Colheita de sangue farmacocinética; 10.Administração; 11. Registrar eventos adversos e medicação concomitante.

1.4 Em período de observação hospitalar

1. Registrar sinais vitais;
2. Exame físico;
3. Detecção de imunogenicidade;
4. Coleta de sangue farmacocinética;
5. Registrar eventos adversos e medicação concomitante.

1.5 Acompanhamento (avaliação preliminar de segurança e eficácia)

Após a infusão, os pacientes precisam retornar ao hospital para exame regular no 1º, 2º, 3º, 4º, 6º e 12º mês (± 7 dias), após 12 meses, retornar ao hospital para inspeção regular a cada 6 meses (± 1 mês ):

1.Registrar os sinais vitais; 2.Exame físico; exame de eletrocardiograma de 3,12 derivações; 4. Pontuações ECOG; 5. Exames laboratoriais (rotina de sangue, bioquímica sanguínea, rotina de urina, coagulação, teste de gravidez [somente mulheres em idade fértil], doenças infecciosas); 6. Exame de imagem; 7. Exame de gastroscopia (Determinar se é necessário pelos pesquisadores); 8. Detecção de imunogenicidade; 9. Detecção de biomarcadores; 10.Coleta de sangue farmacocinética; 11.Registrar eventos adversos e medicação concomitante.

1.6 Visita em grupo (até 7 dias após a determinação) Independentemente das razões para a determinação do grupo, a visita em grupo será realizada em até 7 dias após a determinação do grupo, e o horário específico do exame em grupo será determinado pelo pesquisador de acordo com o tempo específico.

1. Registrar sinais vitais;
2. Exame físico; exame de eletrocardiograma de 3,12 derivações;

4. Pontuações ECOG; 5. Exames laboratoriais (rotina de sangue, bioquímica sanguínea, rotina de urina, coagulação, teste de gravidez [somente mulheres em idade fértil], doenças infecciosas); 6. Exame de imagem; 7. Exame de gastroscopia (Determinar se é necessário pelos pesquisadores); 8. Detecção de imunogenicidade; 9. Detecção de biomarcadores; 10.Coleta de sangue farmacocinética; 11.Registrar eventos adversos e medicação concomitante.

2 Avaliação da pesquisa

2.1 Ponto final de eficácia

2.1.1 Objetivo primário de eficácia

1. Incidência de eventos adversos durante o período do estudo;
2. A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento;
3. Incidência de eventos adversos de preocupação especial;
4. Avalie DLT.

2.1.2 Ponto final de eficácia secundário

1. O tempo de pico, valor de pico, AUC e tempo de sobrevivência das células SCU-NK após a infusão;
2. Taxa de resposta objetiva (ORR);
3. Tempo de duração da remissão (DOR);
4. Taxa de controle da doença (DCR);
5. Duração do controle da doença (DDC);
6. Sobrevida livre de progressão (PFS);
7. Sobrevida global (OS). Outro índice de observação Detecção de marcadores tumorais antes e depois da imunoterapia celular

3 Gestão de eventos adversos

3.1 Registro

Em cada visita, todos os eventos adversos observados ou mencionados pelo sujeito foram registrados com precisão pelo investigador no documento original e registrados na página "eventos adversos" do ECRF. Os registros incluem:

1. Nome do evento adverso;
2. Data e hora de início;
3. Gravidade (Nível 1, 2, 3, 4, 5);
4. Se deve tomar medidas ou não (sim, não)
5. Efeito da dose na célula de estudo (tratamento contínuo, temporariamente suspenso, redução da dose, interrupção do uso, fim do estudo, inapropriado);
6. Relacionamento com a célula de pesquisa (definitivamente relacionado, muito provavelmente relacionado, possivelmente relacionado, possivelmente não relacionado, definitivamente não relacionado);
7. Se é um evento adverso grave ou não;
8. Desfecho dos eventos adversos (desaparecimento, remissão, persistência, agravamento, óbito, desconhecido);
9. Se os sujeitos se retiraram do estudo clínico devido a eventos adversos ou não (sim, não).

O pesquisador deve tomar as medidas correspondentes de acordo com os eventos adversos para garantir a segurança dos sujeitos; a instituição deve garantir o fornecimento de equipamentos e medicamentos de resgate relevantes para garantir que o resgate correspondente possa ser dado em caso de emergência.

4 Estatísticas

4.1 Tamanho da amostra e base de cálculo Está prevista a seleção de 18 a 21 casos de câncer gástrico avançado e câncer gastroesofágico.

Base de cálculo: ver desenho do estudo para detalhes.

4.2 População de análise estatística Conjunto completo de análise (FAS): De acordo com o princípio básico de intenção de análise (ITT), todos os indivíduos que receberam pelo menos um medicamento experimental após a randomização, excluindo aqueles sem todos os dados.

Por protocolo definido (PPS): com base no conjunto FAS, os indivíduos que atenderam aos critérios de inclusão e exclusão, concluíram a administração e concluíram a avaliação dos principais indicadores de eficácia, tiveram boa adesão e não violaram gravemente o esquema do ensaio clínico.

Conjunto de segurança (SS): Todos os indivíduos que completaram a quimioterapia adjuvante após a randomização. Os dados de segurança serão analisados ​​com base no tratamento real recebido.

Neste experimento, os dados da linha de base e a análise de validade foram analisados ​​por FAS. Os principais indicadores de eficácia foram analisados ​​pelo PP ao mesmo tempo, priorizando o FAS. Dados de exames laboratoriais, eventos adversos e dados de reações adversas foram analisados ​​por SS. A incidência de reações adversas foi calculada com SS como denominador.

5 Gerenciamento de teste

5.1 Gestão e implementação do GCP

1. Tanto o patrocinador quanto o pesquisador devem implementar o sistema de controle e garantia de qualidade dos ensaios clínicos que adotam SOP.
2. Os dados originais devem atender aos requisitos do GCP da China.
3. Os resultados dos testes laboratoriais devem ser precisos e confiáveis.
4. Todas as observações e descobertas devem ser verificadas para garantir a confiabilidade dos dados.
5. Estabelecer uma organização de teste completa, responsabilidades claras do pessoal em todos os níveis.
6. Os principais pesquisadores são responsáveis ​​pelo controle de qualidade total, desempenham responsabilidades de pessoal em todos os níveis.
7. Os pesquisadores principais são responsáveis ​​pela concepção e revisão do esquema de teste e eCRF que são usados ​​com o consentimento do patrocinador e escrevem o relatório resumido após o teste.
8. O pesquisador designado é responsável por formular as regras de implementação do teste e POP, que são usados ​​no teste.
9. Antes do teste, o grupo de teste organizará todos os participantes para estudar o programa. Todos os participantes do teste devem receber treinamento GCP e certificados correspondentes.
10. Os médicos e enfermeiros que participam do estudo devem cumprir rigorosamente o programa, realizar conforme o procedimento e não devem ser alterados à vontade.
11. O estatístico designado é responsável pelo processamento estatístico abrangente dos dados.

5.2 Sistema de supervisão O patrocinador enviará um inspetor para supervisionar o teste junto com o Departamento de GQ da instituição de pesquisa clínica para garantir que o teste seja realizado de acordo com o esquema e que os dados registrados no formulário de registro do caso sejam os mesmos que os dados originais . Ao mesmo tempo, as agências reguladoras correspondentes podem inspecionar o centro de pesquisa, banco de dados de pesquisa e documentos de pesquisa relevantes a seu próprio critério. O objetivo da auditoria e inspeção é inspecionar de forma sistemática e independente todos os processos e documentos relacionados à pesquisa para determinar se a implementação do estudo clínico está em conformidade com o protocolo do estudo, GCP, declaração de Helsinque e requisitos regulatórios relevantes. O pesquisador deve informar o patrocinador imediatamente quando receber o aviso de inspeção da autoridade reguladora.

5.3 Os problemas na pesquisa e as contramedidas

1. Revisão do esquema: Após a aprovação do esquema pelo comitê de ética, um plano de modificação do esquema deve ser elaborado em caso de modificação, e assinado pelo pesquisador principal, podendo o esquema ser modificado somente com o consentimento do patrocinador.
2. O esquema com modificação só pode ser implementado depois de reportado ao comitê de ética, a menos que seja para resolver o risco de segurança enfrentado imediatamente ou envolva apenas modificação logística e administrativa.
3. Qualquer pessoal que participe do teste não deve violar o esquema. No caso de qualquer violação do esquema, uma descrição deve ser escrita e o patrocinador deve ser informado, este último tem o direito de decidir se deseja continuar o teste.
4. Qualquer EA ou SAE ocorrido durante o teste será declarado e tratado de acordo com os requisitos especificados no programa.

5.4 Gerenciamento de dados de pesquisa clínica

1. Os pesquisadores devem garantir que os dados sejam verdadeiros, completos e precisos.
2. Todos os itens do registro da pesquisa devem ser preenchidos, não sendo permitidos itens em branco ou ausentes. Ao fazer qualquer correção, é permitido apenas riscar, devendo os dados modificados ser anotados, fundamentados e assinados e datados pelo investigador.
3. Os itens de inspeção de laboratório devem estar completos.
4. Este teste adota o sistema de aquisição eletrônica de dados (EDC) para gerenciamento de dados, e o nome do sistema EDC é BioKnow-eTMF.
5. Construção do formulário eletrônico de relato de caso (eCRF): o gerenciador de dados constrói o eCRF de acordo com o esquema de pesquisa.
6. Controle de autoridade do sistema EDC: O patrocinador confirma a lista de contas EDC, preenche o formulário de solicitação de conta e o envia ao administrador de dados para revisão, então o administrador de dados entrega ao designer do banco de dados para abrir a conta e conceder diferentes funções e autoridades para os principais pesquisadores, pesquisadores, supervisores e auditores para acesso ao EDC.
7. Entrada de dados: o eCRF deve ser preenchido pelo investigador principal de cada centro ou seu assistente de pesquisa autorizado (CRC), o CRC precisa inserir os dados do formulário de registro original no eCRF em tempo hábil e com precisão. A eCRF não é considerada o registro original e seu conteúdo é originário do registro original.
8. Verificação lógica: Ao mesmo tempo em que os dados são inseridos, o EDC realiza a verificação lógica e emite uma consulta ao sistema. Além da consulta do sistema, o administrador de dados verifica manualmente os dados de texto e emite a consulta artificial se houver algum problema.
9. Pergunta e resposta: Os pesquisadores podem responder a perguntas em tempo real online. O administrador de dados e o supervisor revisam as respostas do pesquisador e, se necessário, levantam questões novamente até que todas as questões sejam resolvidas.
10. Bloqueio e exportação de dados: Todos os pacientes concluem o teste e todos os dados originais são inseridos no sistema EDC. Os principais pesquisadores, patrocinadores, analistas estatísticos e administradores de dados conduzem uma revisão cega dos dados. Depois de confirmar que não há dúvidas sobre os dados, todas as partes devem assinar o formulário de solicitação de bloqueio de banco de dados e o administrador de dados deve bloquear o banco de dados. Após o bloqueio, o administrador de dados exportará o banco de dados de análise para o estatístico para análise estatística. Os dados bloqueados não podem mais ser editados. Os problemas de dados não chave encontrados após o bloqueio podem ser corrigidos no programa de análise estatística e os registros de arquivo podem ser preparados após a confirmação. Caso haja comprovação exata da necessidade do desbloqueio do banco de dados, este deverá ser aprovado pelo patrocinador.

5.5 Registro de dados e retenção de documentos Os dados dos sujeitos do boletim de ocorrência eletrônico devem ser registrados em forma de código, sendo que os sujeitos só podem ser identificados pelo número dos sujeitos ou suas iniciais.

Todas as informações exigidas pelo esquema de teste devem ser fornecidas, qualquer omissão deve ser justificada.

O pesquisador deve manter os documentos originais de cada participante do estudo. Todas as informações no formulário de relatório de caso eletrônico devem vir desses documentos originais, que devem conter todas as informações demográficas e de tratamento, incluindo dados de testes laboratoriais, ECG, etc., bem como o consentimento informado assinado com o número do teste e o assunto.

Os documentos básicos devem ser retidos pelos pesquisadores pelo tempo exigido pelos regulamentos nacionais ou internacionais (geralmente 5 anos após o término do estudo clínico ou a aprovação final da comercialização). O patrocinador deve informar à instituição de pesquisa quando os registros de teste relevantes não forem mais necessários.

6 Responsabilidades e regulamentos O patrocinador deve fornecer ao pesquisador os materiais e fundos de pesquisa relacionados ao experimento, como o manual do pesquisador e drogas de teste qualificadas e materiais de teste (incluindo: documentos de aprovação de pesquisa clínica de drogas, cópias de licença comercial, licença de produção e certificado GMP do patrocinador, original ou cópia do relatório de inspeção de medicamentos). O patrocinador e o pesquisador formularão em conjunto o esquema de teste, que será determinado por ambas as partes. De acordo com o esquema de teste, o pesquisador realizou o teste de acordo com os regulamentos nacionais vigentes.

O pesquisador deve manter todas as informações fornecidas pelo patrocinador estritamente confidenciais, e também exigir que outros participantes e comitê de ética tomem as mesmas medidas de confidencialidade. As informações fornecidas ao pesquisador não devem ser divulgadas a terceiros sem a permissão por escrito do patrocinador.

Todos os dados e resultados do teste devem ser de propriedade conjunta do pesquisador e do patrocinador. O pesquisador não deve publicar por conta própria sem o consentimento do patrocinador. Qualquer artigo a ser publicado deverá ser submetido ao patrocinador antes do envio. O patrocinador revisará sua precisão, confirmará que as informações confidenciais não foram divulgadas e complementará as informações relevantes.