Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit der UCB-NK-Zellinfusion bei der Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs und gastroösophagealem Krebs

1 Experimentelles Design Bei dieser Studie handelt es sich um eine offene Einzelinfusions-, Zellinfusionsdosis-/Methodenexplorationsstudie.

1.1 Screening-Zeitraum (28 Tage) Der Screening-Besuch wurde innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studie abgeschlossen. Der folgende Studienprozess muss während der Screening-Besuche abgeschlossen werden, um die Compliance der Patienten mit dieser Studie sicherzustellen (Wenn die Probanden eingeschrieben sind, werden die während des Screening-Zeitraums gesammelten Daten als Basisdaten verwendet).

1. Unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung (einschließlich der Einwilligung zur Bereitstellung von Tumorgewebeproben);
2. Demografische Informationen aufzeichnen (einschließlich Alter, Nationalität, Geschlecht);
3. Aufzeichnung der Krankengeschichte (einschließlich Rauchergeschichte);
4. Vitalfunktionen aufzeichnen;
5. Größe und Gewicht messen (einschließlich BMI);
6. ECOG-Scores;
7. Körperliche Untersuchung;
8. Gastroskopie-Untersuchung; 9,12-Kanal-Elektrokardiogramm-Untersuchung;

10.Herz-Farbdoppler-Ultraschall; 11. Laboruntersuchung (Blutuntersuchung, Blutbiochemie, Urinuntersuchung, Gerinnung, Schwangerschaftstest [nur für Frauen im gebärfähigen Alter], Infektionskrankheiten); 12. Bildgebende Untersuchung (CT oder MRT, erweitertes Scannen wird empfohlen, MRT wird bei Patienten verwendet, die gegen Verstärker allergisch sind); 13. Einschluss-/Ausschlusskriterien prüfen; 14. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse und Begleitmedikamente. 15.Immunogenitätsnachweis; 16.Biomarker-Erkennung.

* Wenn diese Tests innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Anwendung durchgeführt wurden, müssen sie nicht wiederholt werden, es sei denn, der Prüfer ist der Ansicht, dass sich die Tumorlast des Patienten verändert hat/oder der Zustand dies erfordert.

1.2 Vorbehandlungszeitraum (Tag – 8 bis Tag – 7)

1. Vitalfunktionen aufzeichnen;
2. Größe und Gewicht messen (einschließlich BMI);
3. ECOG-Ergebnisse.

1.3 Zellinfusionsstadium

1. Vitalfunktionen aufzeichnen;
2. Körperliche Untersuchung; 3,12-Kanal-Elektrokardiogramm-Untersuchung;

4.ECOG-Ergebnisse; 5. Laboruntersuchung (Blutuntersuchung, Blutbiochemie, Urinuntersuchung, Gerinnung, Schwangerschaftstest [nur für Frauen im gebärfähigen Alter], Infektionskrankheiten); 6. Bildgebende Untersuchung; 7. Immunogenitätsnachweis; 8.Biomarker-Erkennung; 9. Pharmakokinetische Blutentnahme; 10.Verwaltung; 11. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse und Begleitmedikation.

1.4 Beobachtungszeitraum im Krankenhaus

1. Vitalfunktionen aufzeichnen;
2. Körperliche Untersuchung;
3. Nachweis der Immunogenität;
4. Pharmakokinetische Blutentnahme;
5. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse und Begleitmedikation.

1.5 Follow-up (Sicherheit und vorläufige Wirksamkeitsbewertung)

Nach der Infusion müssen die Patienten im 1., 2., 3., 4., 6. und 12. Monat (± 7 Tage) zur regelmäßigen Untersuchung ins Krankenhaus zurückkehren. Nach 12 Monaten müssen sie alle 6 Monate (± 1 Monat) zur regelmäßigen Untersuchung ins Krankenhaus zurückkehren ):

1. Vitalfunktionen aufzeichnen; 2.Körperliche Untersuchung; 3,12-Kanal-Elektrokardiogramm-Untersuchung; 4.ECOG-Ergebnisse; 5. Laboruntersuchung (Blutuntersuchung, Blutbiochemie, Urinuntersuchung, Gerinnung, Schwangerschaftstest [nur für Frauen im gebärfähigen Alter], Infektionskrankheiten); 6. Bildgebende Untersuchung; 7. Gastroskopie-Untersuchung (Stellen Sie fest, ob dies für Forscher erforderlich ist); 8. Immunogenitätsnachweis; 9.Biomarker-Erkennung; 10.Pharmakokinetische Blutentnahme; 11. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse und Begleitmedikamente.

1.6 Gruppenbesuch (innerhalb von 7 Tagen nach Festlegung) Unabhängig von den Gründen für die Festlegung der Gruppe muss der Gruppenbesuch innerhalb von 7 Tagen nach Festlegung der Gruppe durchgeführt werden und der konkrete Zeitpunkt der Gruppenprüfung wird von der Gruppe festgelegt Forscher entsprechend der spezifischen Zeit.

1. Vitalfunktionen aufzeichnen;
2. Körperliche Untersuchung; 3,12-Kanal-Elektrokardiogramm-Untersuchung;

4.ECOG-Ergebnisse; 5. Laboruntersuchung (Blutuntersuchung, Blutbiochemie, Urinuntersuchung, Gerinnung, Schwangerschaftstest [nur für Frauen im gebärfähigen Alter], Infektionskrankheiten); 6. Bildgebende Untersuchung; 7. Gastroskopie-Untersuchung (Stellen Sie fest, ob dies für Forscher erforderlich ist); 8. Immunogenitätsnachweis; 9.Biomarker-Erkennung; 10.Pharmakokinetische Blutentnahme; 11. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse und Begleitmedikamente.

2 Forschungsbewertung

2.1 Wirksamkeitsendpunkt

2.1.1 Primärer Wirksamkeitsendpunkt

1. Auftreten unerwünschter Ereignisse während des Studienzeitraums;
2. Die Häufigkeit behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse;
3. Auftreten unerwünschter Ereignisse von besonderer Bedeutung;
4. Bewerten Sie DLT.

2.1.2 Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt

1. Die Spitzenzeit, der Spitzenwert, die AUC und die Überlebenszeit von UCB-NK-Zellen nach der Infusion;
2. Objektive Rücklaufquote (ORR);
3. Dauerhafte Remissionszeit (DOR);
4. Krankheitskontrollrate (DCR);
5. Dauer der Krankheitsbekämpfung (DDC);
6. Progressionsfreies Überleben (PFS);
7. Gesamtüberleben (OS). Sonstiger Beobachtungsindex Nachweis von Tumormarkern vor und nach zellulärer Immuntherapie

3 Management unerwünschter Ereignisse

3.1 Aufzeichnung

Bei jedem Besuch wurden alle beobachteten oder vom Probanden erwähnten unerwünschten Ereignisse vom Prüfarzt im Originaldokument genau erfasst und auf der Seite „Unerwünschte Ereignisse“ des ECRF erfasst. Zu den Aufzeichnungen gehören:

1. Name des unerwünschten Ereignisses;
2. Startdatum und -uhrzeit;
3. Schweregrad (Stufe 1, 2, 3, 4, 5);
4. Ob Maßnahmen ergriffen werden sollen oder nicht (ja, nein)
5. Dosiswirkung auf die Studienzelle (kontinuierliche Behandlung, vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion, Beendigung der Anwendung, Ende des Versuchs, unangemessen);
6. Beziehung zur Forschungszelle (definitiv verwandt, sehr wahrscheinlich verwandt, möglicherweise verwandt, möglicherweise nicht verwandt, definitiv nicht verwandt);
7. Ob es sich um ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis handelt oder nicht;
8. Ergebnis unerwünschter Ereignisse (Verschwinden, Remission, Persistenz, Verschlimmerung, Tod, unbekannt);
9. Ob sich die Probanden aufgrund unerwünschter Ereignisse aus der klinischen Studie zurückziehen oder nicht (ja, nein).

Der Forscher muss entsprechend den unerwünschten Ereignissen entsprechende Maßnahmen ergreifen, um die Sicherheit der Probanden zu gewährleisten; Die Einrichtung stellt die Versorgung mit entsprechender Rettungsausrüstung und Medikamenten sicher, um sicherzustellen, dass im Notfall die entsprechende Rettung erfolgen kann.

4 Statistiken

4.1 Stichprobengröße und Berechnungsgrundlage Es ist geplant, 18–21 Fälle von fortgeschrittenem Magenkrebs und gastroösophagealem Krebs auszuwählen.

Berechnungsgrundlage: Einzelheiten siehe Studiendesign.

4.2 Statistische Analysepopulation Vollständiger Analysesatz (FAS): Gemäß dem Grundprinzip der Analyseabsicht (ITT) alle Probanden, die nach der Randomisierung mindestens ein Studienmedikament erhalten haben, ausgenommen diejenigen ohne alle Daten.

Per Protocol Set (PPS): Auf der Grundlage des FAS-Sets wiesen Probanden, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllten, die Verabreichung abschlossen und die Bewertung der wichtigsten Wirksamkeitsindikatoren abschlossen, eine gute Compliance auf und verstießen nicht ernsthaft gegen das Schema der klinischen Prüfung.

Safey Set (SS): Alle Probanden, die nach der Randomisierung eine adjuvante Chemotherapie abgeschlossen haben. Sicherheitsdaten werden basierend auf der tatsächlich erhaltenen Behandlung analysiert.

In diesem Experiment wurden die Basisdaten und die Validitätsanalyse von FAS analysiert. Die wichtigsten Wirksamkeitsindikatoren wurden gleichzeitig von PP analysiert, wobei FAS Vorrang eingeräumt wurde. Laboruntersuchungsdaten, Daten zu unerwünschten Ereignissen und Nebenwirkungen wurden von SS analysiert. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde mit SS als Nenner berechnet.

5 Testmanagement

5.1 Management und Implementierung von GCP

1. Sowohl der Sponsor als auch der Forscher sollten das Qualitätskontroll- und Qualitätssicherungssystem klinischer Studien unter Einführung von SOP implementieren.
2. Die Originaldaten müssen den Anforderungen des chinesischen GCP entsprechen.
3. Labortestergebnisse müssen genau und zuverlässig sein.
4. Alle Beobachtungen und Erkenntnisse sollten überprüft werden, um die Zuverlässigkeit der Daten sicherzustellen.
5. Aufbau einer vollständigen Testorganisation, klare Verantwortlichkeiten des Personals auf allen Ebenen.
6. Die Hauptforscher sind für die vollständige Qualitätskontrolle verantwortlich und übernehmen die Verantwortung des Personals auf allen Ebenen.
7. Die Hauptforscher sind für die Gestaltung und Überprüfung des Testschemas und des eCRF verantwortlich, die mit Zustimmung des Sponsors verwendet werden, und verfassen nach dem Test den zusammenfassenden Bericht.
8. Der benannte Forscher ist für die Formulierung der Testdurchführungsregeln und SOP verantwortlich, die im Test verwendet werden.
9. Vor dem Test organisiert die Testgruppe alle Teilnehmer zum Studium des Programms. Alle Testteilnehmer erhalten eine GCP-Schulung und entsprechende Zertifikate.
10. An der Studie teilnehmende Ärzte und Krankenschwestern müssen sich strikt an das Programm halten, gemäß dem Verfahren vorgehen und dürfen nicht nach Belieben gewechselt werden.
11. Für die umfassende statistische Aufbereitung der Daten ist der ausgewiesene Statistiker verantwortlich.

5.2 Überwachungssystem Der Sponsor entsendet einen Inspektor, der den Test zusammen mit der Qualitätssicherungsabteilung der klinischen Forschungseinrichtung überwacht, um sicherzustellen, dass der Test gemäß dem Schema durchgeführt wird und die im Fallaufzeichnungsformular aufgezeichneten Daten mit den Originaldaten übereinstimmen . Gleichzeitig können die entsprechenden Aufsichtsbehörden nach eigenem Ermessen Einsicht in das Forschungszentrum, die Forschungsdatenbank und relevante Forschungsdokumente nehmen. Der Zweck der Prüfung und Inspektion besteht darin, alle forschungsbezogenen Prozesse und Dokumente systematisch und unabhängig zu prüfen, um festzustellen, ob die Durchführung der klinischen Studie dem Studienprotokoll, den GCP, der Deklaration von Helsinki und relevanten regulatorischen Anforderungen entspricht. Der Forscher hat den Sponsor unverzüglich zu informieren, wenn er den Inspektionsbescheid der Regulierungsbehörde erhält.

5.3 Die Probleme in der Forschung und die Gegenmaßnahmen

1. Überarbeitung des Schemas: Nachdem das Schema von der Ethikkommission genehmigt wurde, muss im Falle einer Änderung ein Plan zur Schemaänderung erstellt und vom Hauptforscher unterzeichnet werden. Das Schema kann nur mit Zustimmung des Sponsors geändert werden.
2. Das geänderte System kann erst umgesetzt werden, nachdem es der Ethikkommission gemeldet wurde, es sei denn, es dient der sofortigen Behebung des Sicherheitsrisikos oder erfordert nur logistische und administrative Änderungen.
3. Das am Test teilnehmende Personal darf nicht gegen die Regelung verstoßen. Im Falle eines Verstoßes gegen die Regelung ist eine Beschreibung zu verfassen und der Sponsor zu informieren. Dieser hat das Recht zu entscheiden, ob der Test fortgesetzt wird.
4. Während des Tests aufgetretene AE oder SAE werden entsprechend den im Programm festgelegten Anforderungen gemeldet und behandelt.

5.4 Klinisches Forschungsdatenmanagement

1. Forscher müssen sicherstellen, dass die Daten wahr, vollständig und genau sind.
2. Alle Elemente im Forschungsbericht müssen ausgefüllt werden; leere oder fehlende Elemente sind nicht zulässig. Bei Korrekturen ist nur das Anschreiben erlaubt und die geänderten Daten sind zu notieren, zu begründen und vom Prüfer zu unterzeichnen und zu datieren.
3. Die Laborinspektionsgegenstände sollten vollständig sein.
4. Dieser Test verwendet ein elektronisches Datenerfassungssystem (EDC) für die Datenverwaltung, und der Name des EDC-Systems ist BioKnow-eTMF.
5. Erstellung eines elektronischen Fallberichtsformulars (eCRF): Der Datenmanager erstellt eCRF gemäß dem Forschungsschema.
6. Kontrolle der EDC-Systemberechtigungen: Der Sponsor bestätigt die EDC-Kontoliste, füllt das Kontoantragsformular aus und sendet es zur Überprüfung an den Datenadministrator. Anschließend übergibt der Datenadministrator die Aufgabe an den Datenbankdesigner, das Konto zu eröffnen und ihm verschiedene Rollen und Berechtigungen zu gewähren die Hauptforscher, Forscher, Vorgesetzte und Prüfer erhalten Zugang zu EDC.
7. Dateneingabe: eCRF muss vom Hauptforscher jedes Zentrums oder seinem autorisierten Forschungsassistenten (CRC) ausgefüllt werden. CRC muss die Daten im Originalaufzeichnungsformular rechtzeitig und korrekt in eCRF eingeben. eCRF gilt nicht als Originaldatensatz und sein Inhalt stammt aus dem Originaldatensatz.
8. Logische Überprüfung: Gleichzeitig mit der Dateneingabe führt EDC eine logische Überprüfung durch und gibt eine Systemabfrage aus. Zusätzlich zur Systemabfrage prüft der Datenverwalter manuell die Textdaten und gibt bei Problemen die künstliche Abfrage aus.
9. Frage und Antwort: Forscher können Fragen in Echtzeit online beantworten. Der Datenverwalter und der Betreuer überprüfen die Antworten des Forschers und stellen gegebenenfalls erneut Fragen, bis alle Fragen geklärt sind.
10. Datensperre und -export: Alle Patienten schließen den Test ab und alle Originaldaten werden in das EDC-System eingegeben. Die wichtigsten Forscher, Sponsoren, statistischen Analysten und Datenverwalter führen eine Blindprüfung der Daten durch. Nachdem bestätigt wurde, dass kein Zweifel an den Daten besteht, unterzeichnen alle Parteien das Antragsformular für die Datenbanksperrung und der Datenverwalter sperrt die Datenbank. Nach dem Sperren exportiert der Datenadministrator die Analysedatenbank zur statistischen Analyse an den Statistiker. Die gesperrten Daten können nicht mehr bearbeitet werden. Die nach der Sperrung festgestellten nicht-schlüsselbezogenen Datenprobleme können im statistischen Analyseprogramm korrigiert und die Akteneinträge nach Bestätigung vorbereitet werden. Liegen konkrete Beweise vor, die belegen, dass eine Entsperrung der Datenbank erforderlich ist, muss dies vom Sponsor genehmigt werden.

5.5 Datenaufzeichnung und Dokumentenaufbewahrung Die Daten der Probanden auf dem elektronischen Fallberichtsformular werden in Codeform erfasst und die Probanden können nur anhand der Nummer der Probanden oder ihrer Initialen identifiziert werden.

Alle im Prüfplan geforderten Informationen müssen bereitgestellt werden, etwaige Auslassungen müssen begründet werden.

Der Forscher muss die Originaldokumente jedes an der Studie teilnehmenden Probanden aufbewahren. Alle Informationen im elektronischen Fallberichtsformular müssen aus diesen Originaldokumenten stammen, die alle demografischen und Behandlungsinformationen, einschließlich Labortestdaten, EKG usw., sowie die unterzeichnete Einverständniserklärung mit Testnummer und Betreff enthalten sollten.

Grundlegende Dokumente müssen von Forschern für die von nationalen oder internationalen Vorschriften vorgeschriebene Zeit aufbewahrt werden (normalerweise 5 Jahre nach dem Ende der klinischen Studie oder der endgültigen Genehmigung der Vermarktung). Der Sponsor informiert die Forschungseinrichtung über den Zeitpunkt, zu dem relevante Testaufzeichnungen nicht mehr benötigt werden.

6 Verantwortlichkeiten und Vorschriften Der Sponsor stellt dem Forscher die Materialien und Forschungsgelder im Zusammenhang mit dem Experiment zur Verfügung, wie z. B. das Handbuch des Forschers sowie qualifizierte Testmedikamente und Testmaterialien (einschließlich: Genehmigungsdokumente für die klinische Arzneimittelforschung, Kopien der Geschäftslizenz, Arzneimittel). Produktionslizenz und GMP-Zertifikat des Sponsors, Original oder Kopie des Arzneimittelinspektionsberichts). Der Sponsor und der Forscher formulieren gemeinsam das Testschema, das von beiden Parteien festgelegt wird. Gemäß dem Testschema hat der Forscher den Test gemäß den geltenden nationalen Vorschriften durchgeführt.

Der Forscher muss alle vom Sponsor bereitgestellten Informationen streng vertraulich behandeln und auch andere Teilnehmer und die Ethikkommission dazu verpflichten, die gleichen Vertraulichkeitsmaßnahmen zu ergreifen. Die dem Forscher zur Verfügung gestellten Informationen dürfen ohne die schriftliche Genehmigung des Sponsors nicht an andere weitergegeben werden.

Alle Daten und Ergebnisse des Tests müssen gemeinsam im Besitz des Forschers und des Sponsors sein. Der Forscher darf nicht ohne Zustimmung des Sponsors selbst veröffentlichen. Jeder zu veröffentlichende Artikel muss vor dem Versand dem Sponsor vorgelegt werden. Der Sponsor wird die Richtigkeit überprüfen, bestätigen, dass die vertraulichen Informationen nicht offengelegt wurden, und relevante Informationen ergänzen.