Estudio sobre la seguridad y eficacia de la infusión de células UCB-NK en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado y el cáncer gastroesofágico

1 Diseño experimental Este estudio es un estudio abierto, de infusión única, de exploración de dosis/método de infusión de células.

1.1 Período de selección (28 días) Visita de selección completada dentro de los 28 días anteriores al inicio del estudio. El siguiente proceso de estudio debe completarse durante las visitas de selección para garantizar el cumplimiento del paciente con este estudio (si los sujetos están inscritos, los datos recopilados durante el período de selección se tomarán como datos de referencia).

1. Firmar el consentimiento informado (incluido el consentimiento para proporcionar muestras de tejido tumoral);
2. Registrar información demográfica (incluyendo edad, nacionalidad, género);
3. Registrar el historial médico anterior (incluido el historial de tabaquismo);
4. Registrar signos vitales;
5. Mida la altura y el peso (incluido el IMC);
6. puntajes ECOG;
7. Examen físico;
8. Examen de gastroscopia; Examen de electrocardiograma de 9,12 derivaciones;

10. Ultrasonido doppler color cardíaco; 11. Examen de laboratorio (rutina de sangre, bioquímica sanguínea, rutina de orina, coagulación, prueba de embarazo [solo mujeres en edad fértil], enfermedades infecciosas); 12. Examen de imágenes (CT o MRI, se recomienda exploración mejorada, MRI se usa en pacientes que son alérgicos a los potenciadores); 13. Verifique los criterios de inclusión/exclusión; 14.Registrar eventos adversos y medicación concomitante; 15. Detección de inmunogenicidad; 16. Detección de biomarcadores.

* Si estas pruebas se han realizado dentro de los 28 días anteriores a la primera aplicación, no es necesario repetirlas a menos que el investigador crea que la carga tumoral del paciente ha cambiado o la afección lo requiera.

1.2 Período de pretratamiento (Día - 8 a día - 7)

1. Registrar signos vitales;
2. Mida la altura y el peso (incluido el IMC);
3. Puntuaciones ECOG.

1.3 Etapa de infusión de células

1. Registrar signos vitales;
2. Examen físico; Examen de electrocardiograma de 3,12 derivaciones;

4.puntuaciones ECOG; 5. Examen de laboratorio (rutina de sangre, bioquímica sanguínea, rutina de orina, coagulación, prueba de embarazo [solo mujeres en edad fértil], enfermedades infecciosas); 6. Examen de imágenes; 7. Detección de inmunogenicidad; 8. Detección de biomarcadores; 9. Recolección de sangre farmacocinética; 10.Administración; 11 Registrar los eventos adversos y la medicación concomitante.

1.4 Período de observación en el hospital

1. Registrar signos vitales;
2. Examen físico;
3. Detección de inmunogenicidad;
4. Recolección de sangre farmacocinética;
5. Registrar los eventos adversos y la medicación concomitante.

1.5 Seguimiento (evaluación preliminar de seguridad y eficacia)

Después de la infusión, los pacientes deben regresar al hospital para un examen regular en el 1.°, 2.°, 3.°, 4.°, 6.° y 12.° mes (± 7 días), después de 12 meses, regresar al hospital para una inspección regular cada 6 meses (± 1 mes). ):

1. Registro de signos vitales; 2. Examen físico; Examen de electrocardiograma de 3,12 derivaciones; 4.puntuaciones ECOG; 5. Examen de laboratorio (rutina de sangre, bioquímica sanguínea, rutina de orina, coagulación, prueba de embarazo [solo mujeres en edad fértil], enfermedades infecciosas); 6. Examen de imágenes; 7. Examen de gastroscopia (Determinar si es necesario por los investigadores); 8. Detección de inmunogenicidad; 9. Detección de biomarcadores; 10. Recolección de sangre farmacocinética; 11.Registrar eventos adversos y medicación concomitante.

1.6 Visita grupal (dentro de los 7 días posteriores a la determinación) Independientemente de las razones para la determinación del grupo, la visita grupal se realizará dentro de los 7 días posteriores a la determinación del grupo, y el tiempo específico del examen grupal será determinado por el investigador de acuerdo con el tiempo específico.

1. Registrar signos vitales;
2. Examen físico; Examen de electrocardiograma de 3,12 derivaciones;

4.puntuaciones ECOG; 5. Examen de laboratorio (rutina de sangre, bioquímica sanguínea, rutina de orina, coagulación, prueba de embarazo [solo mujeres en edad fértil], enfermedades infecciosas); 6. Examen de imágenes; 7. Examen de gastroscopia (Determinar si es necesario por los investigadores); 8. Detección de inmunogenicidad; 9. Detección de biomarcadores; 10. Recolección de sangre farmacocinética; 11.Registrar eventos adversos y medicación concomitante.

2 Evaluación de la investigación

2.1 Criterio de valoración de la eficacia

2.1.1 Criterio principal de valoración de la eficacia

1. Incidencia de eventos adversos durante el período de estudio;
2. La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento;
3. Incidencia de eventos adversos de especial preocupación;
4. Evaluar DLT.

2.1.2 Variable secundaria de eficacia

1. El tiempo máximo, el valor máximo, el AUC y el tiempo de supervivencia de las células UCB-NK después de la infusión;
2. Tasa de respuesta objetiva (ORR);
3. Tiempo de duración de la remisión (DOR);
4. Tasa de control de enfermedades (DCR);
5. Duración del control de la enfermedad (DDC);
6. Supervivencia libre de progresión (PFS);
7. Supervivencia global (SG). Otro índice de observación Detección de marcadores tumorales antes y después de la inmunoterapia celular

3 Manejo de eventos adversos

3.1 Registro

En cada visita, todos los eventos adversos observados o mencionados por el sujeto fueron registrados con precisión por el investigador en el documento original y registrados en la página de "eventos adversos" de ECRF. Los registros incluyen:

1. Nombre del evento adverso;
2. Fecha y hora de inicio;
3. Gravedad (Nivel 1, 2, 3, 4, 5);
4. Si tomar medidas o no (sí, no)
5. Efecto de la dosis en la célula de estudio (tratamiento continuo, suspensión temporal, reducción de la dosis, suspensión del uso, fin del ensayo, inapropiado);
6. Relación con la célula de investigación (definitivamente relacionado, muy probablemente relacionado, posiblemente relacionado, posiblemente no relacionado, definitivamente no relacionado);
7. Si se trata de un evento adverso grave o no;
8. Resultado de eventos adversos (desaparición, remisión, persistencia, agravamiento, muerte, desconocido);
9. Si los sujetos se retiran del estudio clínico debido a eventos adversos o no (sí, no).

El investigador tomará las medidas correspondientes de acuerdo con los eventos adversos para garantizar la seguridad de los sujetos; la institución asegurará el suministro de los equipos de rescate y medicamentos pertinentes para garantizar que se pueda dar el rescate correspondiente en caso de emergencia.

4 Estadísticas

4.1 Tamaño de la muestra y base de cálculo Se planea seleccionar 18-21 casos de cáncer gástrico avanzado y cáncer gastroesofágico.

Base de cálculo: ver diseño del estudio para más detalles.

4.2 Población de análisis estadístico Conjunto de análisis completo (FAS): De acuerdo con el principio básico de intención de analizar (ITT), todos los sujetos que han recibido al menos un fármaco de prueba después de la aleatorización, excluyendo a aquellos sin todos los datos.

Conjunto por protocolo (PPS): Sobre la base del conjunto FAS, los sujetos que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión, completaron la administración y completaron la evaluación de los principales indicadores de eficacia, tuvieron un buen cumplimiento y no violaron gravemente el esquema del ensayo clínico.

Safey Set (SS): todos los sujetos que completaron la quimioterapia adyuvante después de la aleatorización. Los datos de seguridad se analizarán en función del tratamiento real recibido.

En este experimento, FAS analizó los datos de referencia y el análisis de validez. Los principales indicadores de eficacia fueron analizados por PP al mismo tiempo, dando prioridad a FAS. Los datos de exámenes de laboratorio, eventos adversos y reacciones adversas fueron analizados por SS. La incidencia de reacciones adversas se calculó con SS como denominador.

5 Gestión de pruebas

5.1 Gestión e implementación de GCP

1. Tanto el patrocinador como el investigador deben implementar el sistema de control y garantía de calidad de los ensayos clínicos que adopten SOP.
2. Los datos originales deben cumplir con los requisitos de GCP de China.
3. Los resultados de las pruebas de laboratorio deben ser precisos y confiables.
4. Todas las observaciones y hallazgos deben verificarse para garantizar la confiabilidad de los datos.
5. Establecer una organización de prueba completa, responsabilidades claras del personal en todos los niveles.
6. Los investigadores principales son responsables del control de calidad total, realizan responsabilidades de personal en todos los niveles.
7. Los investigadores principales son responsables del diseño y la revisión del esquema de prueba y el eCRF que se utilizan con el consentimiento del patrocinador y escriben el informe resumido después de la prueba.
8. El investigador designado es responsable de formular las reglas de implementación de la prueba y los SOP, que se utilizan en la prueba.
9. Antes de la prueba, el grupo de prueba organizará a todos los participantes para estudiar el programa. Todos los participantes en la prueba recibirán la formación GCP y los certificados correspondientes.
10. Los médicos y enfermeras que participen en el ensayo deben cumplir estrictamente con el programa, llevar a cabo de acuerdo con el procedimiento y no deberán ser cambiados a voluntad.
11. El estadístico designado es responsable del procesamiento estadístico completo de los datos.

5.2 Sistema de supervisión El patrocinador enviará un inspector para supervisar la prueba junto con el Departamento de control de calidad de la institución de investigación clínica para garantizar que la prueba se realice de acuerdo con el esquema y que los datos registrados en el formulario de registro de casos sean los mismos que los datos originales. . Al mismo tiempo, las agencias reguladoras correspondientes pueden inspeccionar el centro de investigación, la base de datos de investigación y los documentos de investigación relevantes a su propia discreción. El propósito de la auditoría y la inspección es inspeccionar de forma sistemática e independiente todos los procesos y documentos relacionados con la investigación para determinar si la implementación del estudio clínico cumple con el protocolo del ensayo, las BPC, la declaración de Helsinki y los requisitos reglamentarios pertinentes. El investigador deberá informar al patrocinador inmediatamente cuando reciba el aviso de inspección de la autoridad reguladora.

5.3 Los problemas en la investigación y las contramedidas

1. Revisión del esquema: Después de que el comité de ética apruebe el esquema, se debe preparar un plan de modificación del esquema en caso de modificación, y firmado por el investigador principal, y el esquema puede modificarse solo con el consentimiento del patrocinador.
2. El esquema con modificación solo puede implementarse después de que se informe al comité de ética, a menos que sea para resolver el riesgo de seguridad enfrentado de inmediato o solo implique modificaciones logísticas y administrativas.
3. Cualquier personal que participe en la prueba no violará el esquema. En caso de cualquier violación del esquema, se hará una descripción y se informará al patrocinador, este último tiene derecho a decidir si continúa la prueba.
4. Cualquier AE o SAE ocurrido durante la prueba será declarado y manejado de acuerdo con los requisitos especificados en el programa.

5.4 Gestión de datos de investigación clínica

1. Los investigadores deben asegurarse de que los datos sean verdaderos, completos y exactos.
2. Se completarán todos los elementos del registro de investigación y no se permitirán elementos en blanco o faltantes. Al hacer cualquier corrección, sólo se permite el trazo, y se anotarán los datos modificados, se darán las razones y se firmará y fechará por el investigador.
3. Los elementos de inspección de laboratorio deben estar completos.
4. Esta prueba adopta el sistema de adquisición de datos electrónicos (EDC) para la gestión de datos, y el nombre del sistema EDC es BioKnow-eTMF.
5. Construcción del formulario de informe de caso electrónico (eCRF): el administrador de datos construye eCRF de acuerdo con el esquema de investigación.
6. Control de autoridad del sistema EDC: el patrocinador confirma la lista de cuentas EDC, completa el formulario de solicitud de cuenta y lo envía al administrador de datos para su revisión, luego el administrador de datos entrega al diseñador de la base de datos para abrir la cuenta y otorgar diferentes roles y autoridades a los principales investigadores, investigadores, supervisores y auditores para acceder a EDC.
7. Ingreso de datos: el investigador principal de cada centro o su asistente de investigación autorizado (CRC) debe completar el eCRF; el CRC debe ingresar los datos en el formulario de registro original en el eCRF de manera oportuna y precisa. eCRF no se considera como el registro original y su contenido se origina en el registro original.
8. Verificación lógica: al mismo tiempo que se ingresan los datos, EDC realiza una verificación lógica y emite una consulta del sistema. Además de la consulta del sistema, el administrador de datos verifica manualmente los datos de texto y emite la consulta artificial si hay un problema.
9. Pregunta y respuesta: los investigadores pueden responder preguntas en tiempo real en línea. El administrador de datos y el supervisor revisan las respuestas del investigador y, si es necesario, plantean preguntas nuevamente hasta que se resuelvan todas las preguntas.
10. Bloqueo y exportación de datos: todos los pacientes completan la prueba y todos los datos originales se ingresan en el sistema EDC. Los principales investigadores, patrocinadores, analistas estadísticos y administradores de datos realizan una revisión ciega de los datos. Después de confirmar que no hay dudas sobre los datos, todas las partes firmarán el formulario de solicitud de bloqueo de la base de datos y el administrador de datos bloqueará la base de datos. Después del bloqueo, el administrador de datos exportará la base de datos de análisis al estadístico para el análisis estadístico. Los datos bloqueados ya no se pueden editar. Los problemas de datos no clave encontrados después del bloqueo se pueden corregir en el programa de análisis estadístico y los registros del archivo se pueden preparar después de la confirmación. Si existe evidencia exacta que demuestre que es necesario desbloquear la base de datos, deberá ser aprobada por el patrocinador.

5.5 Registro de datos y retención de documentos Los datos de los sujetos en el formulario de informe de caso electrónico se registrarán en forma de código, y los sujetos solo podrán ser identificados por el número de sujetos o sus iniciales.

Se debe proporcionar toda la información requerida por el esquema de prueba, cualquier omisión debe justificarse.

El investigador deberá conservar los documentos originales de cada sujeto participante en el ensayo. Toda la información en el formulario de informe de caso electrónico debe provenir de estos documentos originales, que deben contener toda la información demográfica y de tratamiento, incluidos los datos de pruebas de laboratorio, ECG, etc., así como el consentimiento informado firmado con el número de prueba y el sujeto.

Los investigadores deben conservar los documentos básicos durante el tiempo exigido por las normas nacionales o internacionales (normalmente 5 años después de la finalización del estudio clínico o la aprobación final de la comercialización). El patrocinador informará a la institución de investigación del momento en que ya no se necesiten los registros de las pruebas pertinentes.

6 Responsabilidades y reglamentos El patrocinador deberá proporcionar al investigador los materiales y los fondos de investigación relacionados con el experimento, como el manual del investigador, los medicamentos de prueba calificados y los materiales de prueba (incluidos: documentos de aprobación de investigación clínica de medicamentos, copias de la licencia comercial, licencia de producción y certificado GMP del patrocinador, original o copia del informe de inspección de medicamentos). El patrocinador y el investigador formularán conjuntamente el esquema de ensayo, que será determinado por ambas partes. De acuerdo con el esquema de prueba, el investigador realizó la prueba de acuerdo con la normativa nacional vigente.

El investigador deberá mantener toda la información proporcionada por el patrocinador en estricta confidencialidad, y también exigirá a los demás participantes y al comité de ética que tomen las mismas medidas de confidencialidad. La información proporcionada al investigador no se divulgará a otros sin el permiso por escrito del patrocinador.

Todos los datos y resultados de la prueba serán poseídos conjuntamente por el investigador y el patrocinador. El investigador no podrá publicar por cuenta propia sin el consentimiento del patrocinador. Cualquier artículo a ser publicado deberá ser presentado al patrocinador antes de su envío. El patrocinador revisará su exactitud, confirmará que la información confidencial no ha sido divulgada y complementará la información relevante.