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GLP-1 疗法：IL-6 信号和脂肪组织重塑在代谢反应中的作用

2024年11月13日 更新者：Absalon D Gutierrez、The University of Texas Health Science Center, Houston
该项目研究胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 类似物的抗肥胖机制，该类似物用于治疗人类肥胖和糖尿病。 研究人员将测试 GLP-1 是否会诱导白细胞介素 6 (IL-6) 的分泌，白细胞介素 6 (IL-6) 是一种细胞因子，可与 GLP-1 类似物协同作用以诱导具有抗糖尿病特性的棕色脂肪的形成。 结果将指导未来的肥胖和糖尿病治疗。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

肠降血糖素是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 的类似物，可改善 2 型糖尿病患者的血糖控制并通过尚未完全了解的机制抵消肥胖。 研究人员的初步数据显示，在糖尿病前期的人类受试者和小鼠中，GLP-1 类似物疗法诱导血浆白细胞介素 6 (IL-6) 增加，IL-6 是一种细胞因子激活信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 信号，这在脂肪组织 (AT) 中诱导棕色（米色）脂肪细胞分化。 研究人员发现血浆 IL-6 诱导是通过白细胞中的 GLP-1 受体 (GLP-1R) 刺激发生的。 有趣的是，对啮齿动物的研究表明 GLP-1 / GLP-1R 信号也可诱导 AT 变黄。 基于这些观察结果，研究人员假设肠降血糖素部分通过瞬时 IL-6 / IL-6 受体 (IL-6R) / STAT3 信号传导诱导 AT 褐变。 主要目标是进一步阐明 IL-6 和 GLP-1 信号在介导肠促胰岛素治疗的有益代谢作用中的作用。 研究将在人类临床试验、人类细胞培养模型和小鼠饮食诱导的肥胖模型中进行平行研究。 将使用 GLP-1 类似疗法结合 IL-6 阻断抗体。 具体目标 1 是 (A) 研究 IL-6 诱导/下游 STAT3 信号和 AT 褐变在糖尿病前期人类受试者中的肠促胰岛素治疗； (B) 验证小鼠作为研究肠促胰岛素诱导的 IL-6 信号转导作为 AT 褐变介质的模型。 具体目标 2 是 (A) 研究 GLP-1 类似物对米色脂肪生成的影响是否依赖于人类脂肪细胞祖细胞中的 IL-6 信号； (B) 研究 GLP-1 类似物对米色脂肪生成的影响是否依赖于小鼠的 IL-6 信号传导。 预计 1) GLP-1 类似物信号通过 GLP-1R 诱导白细胞分泌 IL-6，和 2) GLP-1 类似物疗法通过直接 GLP-1/GLP-1R 信号和间接肠促胰岛素-诱导脂肪组织褐变诱导 IL-6 / IL-6R / STAT3 信号传导。 这项新研究的结果将对 GLP-1 类似物的抗肥胖机制提供重要见解，并作为开发更有针对性的糖尿病和肥胖疗法的基础。 了解 IL-6 的抗糖尿病作用对于解释 IL-6 阻断的结果也很重要，IL-6 阻断是一种针对糖尿病和其他炎症性疾病患者的治疗方法，可能需要重新考虑。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

23

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • The University of Texas Health Science Center at Houston

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 50年 (成人)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 男性和女性，年龄在 18-50 岁之间
  2. 糖尿病前期的诊断 - 定义为空腹血糖受损（空腹血糖为 100-125 mg/dL）、葡萄糖耐量异常（75 克口服葡萄糖挑战后 2 小时餐后血糖为 140-199 mg/dL）和/或血红蛋白 A1C 介于 5.5% 至 6.4% 之间。
  3. 体重指数 ≤ 35 公斤/平方米
  4. 育龄妇女必须同意在研究期间使用可接受的怀孕预防方法（屏障方法、禁欲、口服避孕药、阴道环、长效可逆避孕药或手术绝育）
  5. 患者必须具有以下实验室值：血细胞比容 ≥ 33 vol%，估计肾小球滤过率 ≥ 60 mL/min 每 1.73 m2，AST (SGOT) < ULN 的 2.5 倍，ALT (SGPT) < ULN 的 2.5 倍，碱性磷酸酶 < 2.5 倍ULN
  6. 如果患者正在接受抗高血压药物（β 受体阻滞剂除外）和/或降脂药物，他们必须在研究期间保持稳定剂量。
  7. 如果患者正在接受 NSAIDs 或抗氧化维生素，则必须在研究开始前一周停用这些药物，并且在研究期间不能重新开始。
  8. 如果患者服用甲状腺药物，则必须按剂量控制甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症。

排除标准：

  1. 1 型或 2 型糖尿病病史
  2. 孕妇或哺乳期妇女
  3. 药物：β受体阻滞剂、皮质类固醇、单胺氧化酶抑制剂、糖尿病药物（包括肠促胰岛素模拟物和噻唑烷二酮）和/或过去 2 个月的免疫抑制治疗。
  4. 不受控制的甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症
  5. 当前烟草使用
  6. 活动性恶性肿瘤
  7. 有临床意义的心脏、肝脏或肾脏疾病史。
  8. 对研究药物、任何其他肠促胰岛素模拟物、任何其他维生素 B12 补充制剂和/或钴的任何严重超敏反应史
  9. Leber 遗传性视神经萎缩的个人或家族史
  10. 非自愿监禁的囚犯或受试者
  11. 因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留
  12. 既往有胰腺炎、甲状腺髓样癌或 2 型多发性内分泌肿瘤 (MEN 2) 病史
  13. 血清维生素B12水平超过化验检测上限

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：基础科学
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：交叉作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：氰钴胺，然后度拉鲁肽
参与者首先每周接受 1000 微克氰钴胺（维生素 B12）皮下注射，持续 6 周。 经过 3 周的清除期后，他们每周接受度拉鲁肽 0.75 毫克皮下注射，持续 2 周，随后每周皮下注射 1.5 毫克，持续 4 周
药品：氰钴胺素
氰钴胺素（维生素 B12）每周皮下注射 1000 微克，持续 6 周。
其他名称：
  • 维生素B12
药品：度拉糖肽
Dulaglutide 每周皮下注射 0.75 mg，持续 2 周，随后每周皮下注射 1.5 mg，持续 4 周
其他名称：
  • 真实性
实验性的：度拉鲁肽，然后氰钴胺
参与者首先每周皮下注射 0.75 毫克度拉糖肽，持续 2 周，然后每周皮下注射 1.5 毫克，持续 4 周。 经过 3 周的清洗期后，他们每周皮下注射 1000 微克氰钴胺（维生素 B12），持续 6 周。
药品：氰钴胺素
氰钴胺素（维生素 B12）每周皮下注射 1000 微克，持续 6 周。
其他名称：
  • 维生素B12
药品：度拉糖肽
Dulaglutide 每周皮下注射 0.75 mg，持续 2 周，随后每周皮下注射 1.5 mg，持续 4 周
其他名称：
  • 真实性

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
细胞因子白细胞介素 6 (IL-6) 信使核糖核酸 (mRNA) 水平（来自脂肪组织）
大体时间：每次干预开始后 6 周
报告自然对数转换数据
每次干预开始后 6 周
解偶联蛋白 1 (UCP1) 信使核糖核酸 (mRNA) 水平（来自脂肪组织）
大体时间：每次干预开始后 6 周
解偶联蛋白 1 (UCP1) 是米色/棕色脂肪的标志物。 报告自然对数转换数据
每次干预开始后 6 周
信号转导器和转录激活剂 3 (STAT3) 条带强度/蛋白质印迹（来自脂肪组织）
大体时间：每次干预开始后 6 周
IL-6 信号中介
每次干预开始后 6 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
PR 结构域含有 16 (PRDM16) 信使核糖核酸 (mRNA) 水平（（来自脂肪组织）
大体时间：每次干预开始后 6 周
PR 结构域包含 16 (PRDM16) 是米色/棕色脂肪的标记。 报告自然对数转换数据。
每次干预开始后 6 周
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶（泛醌）铁硫蛋白 3 (NDUFS3)（来自脂肪组织）
大体时间：每次干预开始后 6 周
米色/棕色脂肪标记
每次干预开始后 6 周
Beta1-肾上腺素受体 (ADRB1)（来自脂肪组织）
大体时间：每次干预开始后 6 周
米色/棕色脂肪标记
每次干预开始后 6 周
Beta2-肾上腺素受体 (ADRB2)（来自脂肪组织）
大体时间：每次干预开始后 6 周
米色/棕色脂肪标记
每次干预开始后 6 周
Beta3-肾上腺素受体 (ADRB3)（来自脂肪组织）
大体时间：每次干预开始后 6 周
米色/棕色脂肪标记
每次干预开始后 6 周
核因子 Kappa B (NfKappaB) p65 带强度/蛋白质印迹（来自外周血单核细胞）
大体时间：每次干预开始后 6 周
IL-6 信号中介
每次干预开始后 6 周
白细胞介素 6 (IL-6) mRNA（来自外周血单核细胞）
大体时间：每次干预开始后 6 周
细胞因子
每次干预开始后 6 周
IL-6（来自外周血单核细胞）
大体时间：每次干预开始后 6 周
细胞因子
每次干预开始后 6 周
细胞因子信号传导抑制剂 3 (SOCS3) 条带强度/蛋白质印迹（来自外周血单核细胞）
大体时间：每次干预开始后 6 周
IL-6 信号中介
每次干预开始后 6 周
细胞因子 IL-6 水平（来自血浆）
大体时间：每次干预开始后 6 周

报告自然对数转换数据。

指示为“平均值”的“测量类型”实际上指的是“调整平均值”。 平均值根据气象季节进行了调整。 在多变量分析中，气象季节（即春季、夏季、秋季和冬季）被调整为潜在的混杂因素，因为研究组之间环境温度的不平衡可能会影响结果。
每次干预开始后 6 周
游离脂肪酸水平（来自血浆）
大体时间：每次干预开始后 6 周

游离脂肪酸水平是胰岛素抵抗的标志。 报告自然对数转换数据

指示为“平均值”的“测量类型”实际上指的是“调整平均值”。 平均值根据气象季节进行了调整。 在多变量分析中，气象季节（即春季、夏季、秋季和冬季）被调整为潜在的混杂因素，因为研究组之间环境温度的不平衡可能会影响结果。
每次干预开始后 6 周
胰岛素水平（来自血浆）
大体时间：每次干预开始后 6 周

胰岛素水平是胰岛素抵抗的标志。 报告自然对数转换数据。

指示为“平均值”的“测量类型”实际上指的是“调整平均值”。 平均值根据气象季节进行了调整。 在多变量分析中，气象季节（即春季、夏季、秋季和冬季）被调整为潜在的混杂因素，因为研究组之间环境温度的不平衡可能会影响结果。
每次干预开始后 6 周
血糖水平（来自血浆）
大体时间：每次干预开始后 6 周
血糖水平是胰岛素抵抗的标志。 指示为“平均值”的“测量类型”实际上指的是“调整平均值”。 平均值根据气象季节进行了调整。 在多变量分析中，气象季节（即春季、夏季、秋季和冬季）被调整为潜在的混杂因素，因为研究组之间环境温度的不平衡可能会影响结果。
每次干预开始后 6 周
肿瘤坏死因子 - Alpha（来自血浆）
大体时间：每次干预开始后 6 周

报告自然对数转换数据。

指示为“平均值”的“测量类型”实际上指的是“调整平均值”。 平均值根据气象季节进行了调整。 在多变量分析中，气象季节（即春季、夏季、秋季和冬季）被调整为潜在的混杂因素，因为研究组之间环境温度的不平衡可能会影响结果。
每次干预开始后 6 周
Interleukin-4（来自血浆）
大体时间：每次干预开始后 6 周
细胞因子
每次干预开始后 6 周
Interleukin-10（来自血浆）
大体时间：每次干预开始后 6 周
细胞因子
每次干预开始后 6 周
Interleukin-11（来自血浆）
大体时间：每次干预开始后 6 周
细胞因子
每次干预开始后 6 周
Interleukin-13（来自血浆）
大体时间：每次干预开始后 6 周
细胞因子
每次干预开始后 6 周
胰高血糖素样肽-1（来自血浆）
大体时间：每次干预开始后 6 周
指示为“平均值”的“测量类型”实际上指的是“调整平均值”。 平均值根据气象季节进行了调整。 在多变量分析中，气象季节（即春季、夏季、秋季和冬季）被调整为潜在的混杂因素，因为研究组之间环境温度的不平衡可能会影响结果。
每次干预开始后 6 周
胰岛素抵抗稳态模型评估 (HOMA-IR)
大体时间：每次干预开始后 6 周
胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）是胰岛素抵抗的标志物，计算公式为：空腹胰岛素（mU/mL）x空腹血糖（mmol/L）/22.5 指示为“平均值”的“测量类型”实际上指的是“调整平均值”。 平均值根据气象季节进行了调整。 在多变量分析中，气象季节（即春季、夏季、秋季和冬季）被调整为潜在的混杂因素，因为研究组之间环境温度的不平衡可能会影响结果。
每次干预开始后 6 周
作为标准摄取值测量的脂肪褐变（来自正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描 (PET-CT) 读数）
大体时间：每次干预开始后 6 周
指示为“平均值”的“测量类型”实际上指的是“调整平均值”。 平均值根据气象季节进行了调整。 在多变量分析中，气象季节（即春季、夏季、秋季和冬季）被调整为潜在的混杂因素，因为研究组之间环境温度的不平衡可能会影响结果。
每次干预开始后 6 周
奥罗波罗斯耗氧量
大体时间：每次干预开始后 6 周
耗氧量的测量
每次干预开始后 6 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

The University of Texas Health Science Center, Houston

合作者

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

调查人员

  • 首席研究员：Absalon D Gutierrez, MD、The University of Texas Health Science Center at Houston, Dept. of Medicine

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年5月15日

初级完成 (实际的)

2023年10月6日

研究完成 (实际的)

2023年10月6日

研究注册日期

首次提交

2020年5月6日

首先提交符合 QC 标准的

2020年5月11日

首次发布 (实际的)

2020年5月13日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年12月5日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年11月13日

最后验证

2024年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • HSC-MS-19-0787
  • R21DK122234 (美国 NIH 拨款/合同)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

我们将共享有关我们的血浆样本、皮下脂肪组织样本和外周血单核细胞的所有参与者数据（这些数据将被取消识别）。 根据 clinicaltrials.gov 的政策，将提供研究方案和统计分析计划。

IPD 共享时间框架

数据将在临床试验的主要完成日期后一年、或出版后 6 个月或奖励结束日期后 18 个月（以先到者为准）提供。 然后数据将无限期可用。

IPD 共享访问标准

任何人都可以通过 clinicaltrials.gov 访问数据。 如果适用，数据也将通过国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK) 信息网络共享。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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