Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

GLP-1-terapi: rollen av IL-6-signalering och fettvävnadsremodellering i metabolisk respons

13 november 2024 uppdaterad av: Absalon D Gutierrez, The University of Texas Health Science Center, Houston
Detta projekt undersöker anti-fetmamekanismerna hos glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) analoger, som används vid behandling av fetma och diabetes mellitus hos människor. Utredarna kommer att testa om GLP-1 inducerar utsöndring av interleukin-6 (IL-6), ett cytokin som kan samarbeta med GLP-1-analoger för att inducera bildningen av brunt fett, som har antidiabetiska egenskaper. Resultaten kommer att vägleda framtida behandlingar för fetma och diabetes mellitus.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Inkretiner, analogerna till glukagonliknande peptid-1 (GLP-1), förbättrar glukoskontrollen vid typ 2-diabetes mellitus och motverkar fetma genom mekanismer som inte är helt förstådda. Utredarnas preliminära data visar att hos prediabetiska människor och möss inducerar GLP-1-analogterapi en ökning av plasma interleukin-6 (IL-6), en cytokinaktiverande signalomvandlare och aktivator av transkription 3 (STAT3)-signalering, vilket inducerar brun (beige) adipocytdifferentiering i fettvävnad (AT). Utredarna upptäckte att plasma-IL-6-induktion sker genom GLP-1-receptorstimulering (GLP-1R) i leukocyter. Intressant nog indikerar studier på gnagare att GLP-1 / GLP-1R-signalering också inducerar AT-beging. Baserat på dessa observationer antar utredarna att inkretiner inducerar AT-brunning delvis via övergående IL-6 / IL-6-receptor (IL-6R) / STAT3-signalering. Det primära målet är att ytterligare belysa IL-6- och GLP-1-signaleringens roll för att förmedla gynnsamma metaboliska effekter av inkretinterapi. Studier kommer att parallellkopplas i en human klinisk prövning, en human cellkulturmodell och en musdiet-inducerad fetmamodell. GLP-1-analogterapi kombinerad med en IL-6-blockerande antikropp kommer att användas. Specifikt mål 1 är att (A) undersöka IL-6-induktion/nedströms STAT3-signalering och AT-brunning vid inkretinterapi hos prediabetiska människor; och (B) validera möss som en modell för att studera inkretininducerad IL-6-signalering som en mediator för AT-bruning. Specifikt syfte 2 är att (A) undersöka om GLP-1-analogeffekter på beige adipogenes beror på IL-6-signalering i humana adipocytföräldrar; och (B) undersöka om GLP-1-analogeffekter på beige adipogenes beror på IL-6-signalering hos möss. Det förväntas att 1) ​​GLP-1-analogsignalering via GLP-1R inducerar IL-6-utsöndring av leukocyter, och 2) GLP-1-analogterapi inducerar brunfärgning av fettvävnad via både direkt GLP-1/GLP-1R-signalering och indirekt inkretin- inducerad IL-6/IL-6R/STAT3-signalering. Resultaten av denna nya studie kommer att ge kritiska insikter om anti-fetmamekanismerna hos GLP-1-analoger och tjäna som grund för att utveckla mer riktade terapier för diabetes och fetma. Att förstå de antidiabetiska IL-6-effekterna kommer också att vara viktigt för att tolka resultaten av IL-6-blockaden, ett terapeutiskt tillvägagångssätt för patienter med diabetes och andra inflammatoriska tillstånd, som kan behöva omprövas.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

23

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Texas
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
        • The University of Texas Health Science Center at Houston

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 50 år (Vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Män och kvinnor, i åldrarna 18-50 år
  2. Diagnos av prediabetes - definieras som antingen nedsatt fasteglukos (fasteglukos på 100-125 mg/dL), nedsatt glukostolerans (2 timmar postprandialt blodsocker på 140-199 mg/dL efter 75-grams oral glukosprovokation) och/ eller ett hemoglobin A1C som sträcker sig från 5,5 % till 6,4 %.
  3. BMI ≤ 35 kg/m2
  4. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en acceptabel metod för att förebygga graviditet (barriärmetoder, abstinens, orala preventivmedel, vaginalringar, långverkande reversibla preventivmedel eller kirurgisk sterilisering) under hela studien.
  5. Patienterna måste ha följande laboratorievärden: hematokrit ≥ 33 vol%, uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥ 60 mL/min per 1,73 m2, ASAT (SGOT) < 2,5 gånger ULN, ALT (SGPT) < 2,5 gånger ULN, alkaliskt fosfatas < 2,5 gånger ULN
  6. Om patienter får blodtryckssänkande mediciner (andra än betablockerare) och/eller lipidsänkande mediciner måste de förbli på stabila doser under hela studien.
  7. Om patienter får NSAID eller antioxidantvitaminer måste dessa avbrytas en vecka före studiestart och kan inte återupptas under studien.
  8. Om patienten tar sköldkörtelmedicin, måste dessa doseras för att kontrollera hypo- eller hypertyreos.

Exklusions kriterier:

  1. Historik av typ 1 eller typ 2 diabetes mellitus
  2. Gravida eller ammande kvinnor
  3. Mediciner: Betablockerare, kortikosteroider, monoaminoxidashämmare, diabetesmediciner (inklusive inkretinmimetika och tiazolidindioner) och/eller immunsuppressiv terapi under de senaste 2 månaderna.
  4. Okontrollerad hypo- eller hypertyreos
  5. Aktuell tobaksanvändning
  6. Aktiv malignitet
  7. Historik med kliniskt signifikant hjärt-, lever- eller njursjukdom.
  8. Historik om någon allvarlig överkänslighetsreaktion mot studieläkemedel, andra inkretinhärmare, någon annan formulering av kompletterande vitamin B12 och/eller kobolt
  9. Personlig eller familjehistoria av Lebers ärftlig synnervatrofi
  10. Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade
  11. Tvångsförvar för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom
  12. Tidigare historia av pankreatit, medullär sköldkörtelcancer eller multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2)
  13. Serum vitamin B12 nivå över den övre gränsen för analysdetektion

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Crossover tilldelning
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Cyanokobalamin, sedan Dulaglutid
Deltagarna fick först Cyanokobalamin (vitamin B12) 1000 mcg subkutant varje vecka i 6 veckor. Efter en uttvättningsperiod på 3 veckor fick de sedan Dulaglutid 0,75 mg subkutant varje vecka i 2 veckor, följt av 1,5 mg subkutant varje vecka i 4 veckor
Läkemedel: Cyanokobalamin
Cyanokobalamin (vitamin B12) 1000 mcg subkutant varje vecka i 6 veckor.
Andra namn:
  • Vitamin B12
Läkemedel: Dulaglutid
Dulaglutid 0,75 mg subkutant varje vecka i 2 veckor, följt av 1,5 mg subkutant varje vecka i 4 veckor
Andra namn:
  • Trulicitet
Experimentell: Dulaglutid, sedan Cyanokobalamin
Deltagarna fick först Dulaglutid 0,75 mg subkutant varje vecka i 2 veckor, följt av 1,5 mg subkutant varje vecka i 4 veckor. Efter en tvättperiod på 3 veckor, de sedan Cyanokobalamin (vitamin B12) 1000 mcg subkutant varje vecka i 6 veckor.
Läkemedel: Cyanokobalamin
Cyanokobalamin (vitamin B12) 1000 mcg subkutant varje vecka i 6 veckor.
Andra namn:
  • Vitamin B12
Läkemedel: Dulaglutid
Dulaglutid 0,75 mg subkutant varje vecka i 2 veckor, följt av 1,5 mg subkutant varje vecka i 4 veckor
Andra namn:
  • Trulicitet

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Cytokin Interleukin-6 (IL-6) Messenger Ribonukleinsyra (mRNA) nivå (från fettvävnad)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
naturliga logtransformerade data rapporteras
6 veckor efter start av varje intervention
Koppling av protein 1 (UCP1) Messenger Ribonukleinsyra (mRNA) nivå (från fettvävnad)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
Uncoupling protein 1 (UCP1) är en markör för beige/brunt fett. naturliga logtransformerade data rapporteras
6 veckor efter start av varje intervention
Signalomvandlare och aktivator av transkription 3 (STAT3) bandintensitet/westernblot (från fettvävnad)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
signalförmedlare med interleukin-6
6 veckor efter start av varje intervention

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
PR-domän som innehåller 16 (PRDM16) Messenger Ribonukleinsyra (mRNA) nivå ((från fettvävnad)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
PR-domän som innehåller 16 (PRDM16) är en markör för beige/brunt fett. naturliga logtransformerade data rapporteras.
6 veckor efter start av varje intervention
Nikotinamid Adenin Dinukleotiddehydrogenas (Ubiquinone) Järn-svavelprotein3 (NDUFS3) (Från fettvävnad)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
markör för beige/brunt fett
6 veckor efter start av varje intervention
Beta1-adrenoceptor (ADRB1) (från fettvävnad)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
markör för beige/brunt fett
6 veckor efter start av varje intervention
Beta2-adrenoceptor (ADRB2) (från fettvävnad)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
markör för beige/brunt fett
6 veckor efter start av varje intervention
Beta3-adrenoceptor (ADRB3) (från fettvävnad)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
markör för beige/brunt fett
6 veckor efter start av varje intervention
Nuclear Factor Kappa B (NfKappaB) p65 Band Intensity/Western Blot (från perifera mononukleära blodceller)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
signalförmedlare med interleukin-6
6 veckor efter start av varje intervention
Interleukin-6 (IL-6) mRNA (från mononukleära celler från perifert blod)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
cytokin
6 veckor efter start av varje intervention
IL-6 (från mononukleära celler i perifert blod)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
cytokin
6 veckor efter start av varje intervention
Undertryckare av Cytokine Signaling 3 (SOCS3) bandintensitet/western blott (från mononukleära celler från perifert blod)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
signalförmedlare med interleukin-6
6 veckor efter start av varje intervention
Cytokin IL-6 nivå (från plasma)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention

naturliga logtransformerade data rapporteras.

"Mättyp" indikerad som "medelvärde" hänvisar faktiskt till ett "justerat medelvärde". Medelvärdet justerades för meteorologisk säsong. Den meteorologiska säsongen (dvs vår, sommar, höst och vinter) justerades för i den multivariabla analysen som en potentiell förvirrande faktor, eftersom obalanser i omgivningstemperatur mellan studiearmarna kan påverka resultaten.
6 veckor efter start av varje intervention
Fria fettsyror nivå (från plasma)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention

Nivån av fria fettsyror är en markör för insulinresistens. naturliga logtransformerade data rapporteras

"Mättyp" indikerad som "medelvärde" hänvisar faktiskt till ett "justerat medelvärde". Medelvärdet justerades för meteorologisk säsong. Den meteorologiska säsongen (dvs vår, sommar, höst och vinter) justerades för i den multivariabla analysen som en potentiell förvirrande faktor, eftersom obalanser i omgivningstemperatur mellan studiearmarna kan påverka resultaten.
6 veckor efter start av varje intervention
Insulinnivå (från plasma)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention

Insulinnivån är en markör för insulinresistens. naturliga logtransformerade data rapporteras.

"Mättyp" indikerad som "medelvärde" hänvisar faktiskt till ett "justerat medelvärde". Medelvärdet justerades för meteorologisk säsong. Den meteorologiska säsongen (dvs vår, sommar, höst och vinter) justerades för i den multivariabla analysen som en potentiell förvirrande faktor, eftersom obalanser i omgivningstemperatur mellan studiearmarna kan påverka resultaten.
6 veckor efter start av varje intervention
Glukosnivå (från plasma)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
Glukosnivån är en markör för insulinresistens. "Mättyp" indikerad som "medelvärde" hänvisar faktiskt till ett "justerat medelvärde". Medelvärdet justerades för meteorologisk säsong. Den meteorologiska säsongen (dvs vår, sommar, höst och vinter) justerades för i den multivariabla analysen som en potentiell förvirrande faktor, eftersom obalanser i omgivningstemperatur mellan studiearmarna kan påverka resultaten.
6 veckor efter start av varje intervention
Tumörnekrosfaktor - alfa (från plasma)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention

naturliga logtransformerade data rapporteras.

"Mättyp" indikerad som "medelvärde" hänvisar faktiskt till ett "justerat medelvärde". Medelvärdet justerades för meteorologisk säsong. Den meteorologiska säsongen (dvs vår, sommar, höst och vinter) justerades för i den multivariabla analysen som en potentiell förvirrande faktor, eftersom obalanser i omgivningstemperatur mellan studiearmarna kan påverka resultaten.
6 veckor efter start av varje intervention
Interleukin-4 (från plasma)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
cytokin
6 veckor efter start av varje intervention
Interleukin-10 (från plasma)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
cytokin
6 veckor efter start av varje intervention
Interleukin-11 (från plasma)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
cytokin
6 veckor efter start av varje intervention
Interleukin-13 (från plasma)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
cytokin
6 veckor efter start av varje intervention
Glukagonliknande peptid-1 (från plasma)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
"Mättyp" indikerad som "medelvärde" hänvisar faktiskt till ett "justerat medelvärde". Medelvärdet justerades för meteorologisk säsong. Den meteorologiska säsongen (dvs vår, sommar, höst och vinter) justerades för i den multivariabla analysen som en potentiell förvirrande faktor, eftersom obalanser i omgivningstemperatur mellan studiearmarna kan påverka resultaten.
6 veckor efter start av varje intervention
Homeostatisk modellbedömning av insulinresistens (HOMA-IR)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
Homeostatisk modellbedömning av insulinresistens (HOMA-IR) är en markör för insulinresistens, beräknad enligt formeln: fasteinsulin (mU/mL) x fasteglukos (mmol/L)/22,5 "Mättyp" indikerad som "medelvärde" hänvisar faktiskt till ett "justerat medelvärde". Medelvärdet justerades för meteorologisk säsong. Den meteorologiska säsongen (dvs vår, sommar, höst och vinter) justerades för i den multivariabla analysen som en potentiell förvirrande faktor, eftersom obalanser i omgivningstemperatur mellan studiearmarna kan påverka resultaten.
6 veckor efter start av varje intervention
Fat Browning mätt som standardupptagsvärde (från Positron Emission Tomography - Computed Tomography (PET-CT) Reading)
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
"Mättyp" indikerad som "medelvärde" hänvisar faktiskt till ett "justerat medelvärde". Medelvärdet justerades för meteorologisk säsong. Den meteorologiska säsongen (dvs vår, sommar, höst och vinter) justerades för i den multivariabla analysen som en potentiell förvirrande faktor, eftersom obalanser i omgivningstemperatur mellan studiearmarna kan påverka resultaten.
6 veckor efter start av varje intervention
Oroboros syreförbrukning
Tidsram: 6 veckor efter start av varje intervention
mått på syreförbrukning
6 veckor efter start av varje intervention

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

The University of Texas Health Science Center, Houston

Samarbetspartners

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Utredare

  • Huvudutredare: Absalon D Gutierrez, MD, The University of Texas Health Science Center at Houston, Dept. of Medicine

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

15 maj 2020

Primärt slutförande (Faktisk)

6 oktober 2023

Avslutad studie (Faktisk)

6 oktober 2023

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

6 maj 2020

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

11 maj 2020

Första postat (Faktisk)

13 maj 2020

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

5 december 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

13 november 2024

Senast verifierad

1 november 2024

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • HSC-MS-19-0787
  • R21DK122234 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Vi kommer att dela alla deltagardata (som kommer att avidentifieras) angående våra plasmaprover, subkutana fettvävnadsprover och perifera mononukleära blodceller. Ett studieprotokoll och en statistisk analysplan kommer att finnas tillgängliga enligt policyn för clinicaltrials.gov.

Tidsram för IPD-delning

Data kommer att bli tillgängliga ett år efter det primära slutdatumet för den kliniska prövningen, eller 6 månader efter publicering, eller 18 månader efter tilldelningens slutdatum - beroende på vilket som inträffar först. Data kommer då att vara tillgänglig på obestämd tid.

Kriterier för IPD Sharing Access

Vem som helst kan komma åt data via clinicaltrials.gov. Om tillämpligt kommer data också att delas via National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) Information Network.

IPD-delning som stöder informationstyp

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAV

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera