GLP-1-terapi: rollen til IL-6-signalering og remodellering av fettvev i metabolsk respons
13. november 2024 oppdatert av: Absalon D Gutierrez, The University of Texas Health Science Center, Houston
Dette prosjektet undersøker anti-fedmemekanismene til glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) analoger, som brukes i behandlingen av menneskelig fedme og diabetes mellitus.
Etterforskerne vil teste om GLP-1 induserer sekresjon av interleukin-6 (IL-6), et cytokin som kan samarbeide med GLP-1-analoger for å indusere dannelsen av brunt fett, som har antidiabetiske egenskaper.
Resultatene vil lede fremtidige behandlinger for fedme og diabetes mellitus.
Studieoversikt
Status
Fullført
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Inkretiner, analogene til glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), forbedrer glukosekontrollen ved type 2 diabetes mellitus og motvirker fedme gjennom mekanismer som ikke er fullstendig forstått.
Etterforskernes foreløpige data viser at hos prediabetiske mennesker og mus induserer GLP-1 analog terapi en økning i plasma interleukin-6 (IL-6), en cytokinaktiverende signaltransduser og aktivator for transkripsjon 3 (STAT3) signalering, som induserer brun (beige) adipocyttdifferensiering i fettvev (AT).
Etterforskerne oppdaget at plasma IL-6 induksjon skjer gjennom GLP-1 reseptor (GLP-1R) stimulering i leukocytter.
Interessant nok indikerer studier på gnagere at GLP-1 / GLP-1R-signalering også induserer AT-beiging.
Basert på disse observasjonene antar etterforskerne at inkretiner induserer AT-bruning delvis via forbigående IL-6 / IL-6-reseptor (IL-6R) / STAT3-signalering.
Hovedmålet er å ytterligere belyse rollen til IL-6 og GLP-1-signalering i å formidle gunstige metabolske effekter av inkretinterapi.
Studier vil bli parallellisert i en human klinisk studie, en human cellekulturmodell og en musediett-indusert fedmemodell.
GLP-1 analog terapi kombinert med et IL-6 blokkerende antistoff vil bli brukt.
Spesifikt mål 1 er å (A) undersøke IL-6-induksjon/nedstrøms STAT3-signalering og AT-bruning etter inkretinbehandling hos prediabetiske mennesker; og (B) validere mus som en modell for å studere inkretinindusert IL-6-signalering som en mediator av AT-bruning.
Spesifikt mål 2 er å (A) undersøke om GLP-1-analogeffekter på beige adipogenese avhenger av IL-6-signalering i humane adipocytt-progenitorer; og (B) undersøke om GLP-1-analogeffekter på beige adipogenese avhenger av IL-6-signalering hos mus.
Det forventes at 1) GLP-1 analog signalering via GLP-1R induserer IL-6 sekresjon av leukocytter, og 2) GLP-1 analog terapi induserer fettvevsbruning via både direkte GLP-1 / GLP-1R signalering og indirekte inkretin- indusert IL-6 / IL-6R / STAT3-signalering.
Resultatene av denne nye studien vil gi kritisk innsikt i anti-fedmemekanismene til GLP-1-analoger og tjene som grunnlag for å utvikle mer målrettede terapier for diabetes og fedme.
Å forstå de antidiabetiske IL-6-effektene vil også være viktig for å tolke resultatene av IL-6-blokkade, en terapeutisk tilnærming for pasienter med diabetes og andre inflammatoriske tilstander, som kanskje må vurderes på nytt.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
23
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- The University of Texas Health Science Center at Houston
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år til 50 år (Voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Menn og kvinner i alderen 18-50 år
- Diagnose av prediabetes - definert som enten nedsatt fastende glukose (fastende glukose på 100-125 mg/dL), nedsatt glukosetoleranse (2-timers postprandial blodsukker på 140-199 mg/dL etter 75-grams oral glukoseprøve), og/ eller hemoglobin A1C fra 5,5 % til 6,4 %.
- BMI ≤ 35 kg/m2
- Kvinner i fertil alder må godta å bruke en akseptabel metode for graviditetsforebygging (barrieremetoder, abstinens, oral prevensjon, vaginale ringer, langtidsvirkende reversible prevensjonsmidler eller kirurgisk sterilisering) i løpet av studien.
- Pasienter må ha følgende laboratorieverdier: Hematokrit ≥ 33 vol%, estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 60 mL/min per 1,73 m2, ASAT (SGOT) < 2,5 ganger ULN, ALT (SGPT) < 2,5 ganger ULN, alkalisk fosfatase < 2,5 ganger ULN
- Hvis pasienter får antihypertensive medisiner (annet enn betablokkere) og/eller lipidsenkende medisiner, må de forbli på stabile doser i løpet av studien.
- Hvis pasienter får NSAIDs eller antioksidantvitaminer, må disse seponeres en uke før studiestart og kan ikke startes på nytt under studien.
- Hvis pasienten tar skjoldbruskmedisiner, må disse doseres for å kontrollere hypo- eller hypertyreose.
Ekskluderingskriterier:
- Historie om diabetes mellitus type 1 eller type 2
- Gravide eller ammende kvinner
- Medisiner: Betablokkere, kortikosteroider, monoaminoksidasehemmere, diabetesmedisiner (inkludert inkretinmimetika og tiazolidindioner), og/eller immunsuppressiv behandling i løpet av de siste 2 månedene.
- Ukontrollert hypo- eller hypertyreose
- Nåværende tobakksbruk
- Aktiv malignitet
- Anamnese med klinisk signifikant hjerte-, lever- eller nyresykdom.
- Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner på studiemedisiner, andre inkretinmimetika, enhver annen formulering av supplerende vitamin B12 og/eller kobolt
- Personlig eller familiehistorie med arvelig Lebers synsnerveatrofi
- Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet
- Tvangsfengsling for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom
- Tidligere historie med pankreatitt, medullær skjoldbruskkjertelkreft eller multippel endokrin neoplasi type 2 (MEN 2)
- Serum vitamin B12 nivå over den øvre grensen for analysedeteksjon
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Grunnvitenskap
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Cyanokobalamin, deretter Dulaglutid
Deltakerne fikk først Cyanocobalamin (vitamin B12) 1000 mcg subkutant ukentlig i 6 uker.
Etter en utvaskingsperiode på 3 uker fikk de deretter Dulaglutid 0,75 mg subkutant ukentlig i 2 uker, etterfulgt av 1,5 mg subkutant ukentlig i 4 uker
|
Cyanokobalamin (vitamin B12) 1000 mcg subkutant ukentlig i 6 uker.
Andre navn:
Dulaglutid 0,75 mg subkutant ukentlig i 2 uker, etterfulgt av 1,5 mg subkutant ukentlig i 4 uker
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Dulaglutid, deretter cyanokobalamin
Deltakerne fikk først Dulaglutid 0,75 mg subkutant ukentlig i 2 uker, etterfulgt av 1,5 mg subkutant ukentlig i 4 uker.
Etter en utvaskingsperiode på 3 uker, deretter cyanokobalamin (vitamin B12) 1000 mcg subkutant ukentlig i 6 uker.
|
Cyanokobalamin (vitamin B12) 1000 mcg subkutant ukentlig i 6 uker.
Andre navn:
Dulaglutid 0,75 mg subkutant ukentlig i 2 uker, etterfulgt av 1,5 mg subkutant ukentlig i 4 uker
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Cytokin Interleukin-6 (IL-6) Messenger Ribonukleinsyre (mRNA) nivå (fra fettvev)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
naturlig logg transformerte data rapporteres
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Koble fra protein 1 (UCP1) Messenger Ribonukleinsyre (mRNA) nivå (fra fettvev)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
Uncoupling protein 1 (UCP1) er en markør for beige/brunt fett.
naturlig logg transformerte data rapporteres
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Signaltransduser og aktivator for transkripsjon 3 (STAT3) Båndintensitet/Western blott (fra fettvev)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
signalformidler med interleukin-6
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
PR-domene som inneholder 16 (PRDM16) Messenger Ribonukleinsyre (mRNA) nivå ((fra fettvev)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
PR-domene som inneholder 16 (PRDM16) er en markør for beige/brunt fett.
naturlig logg transformerte data rapporteres.
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Nikotinamid Adenin Dinukleotiddehydrogenase (Ubiquinone) Jern-svovelprotein3 (NDUFS3) (Fra fettvev)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
markør av beige/brunt fett
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Beta1-adrenoceptor (ADRB1) (fra fettvev)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
markør av beige/brunt fett
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Beta2-adrenoceptor (ADRB2) (fra fettvev)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
markør av beige/brunt fett
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Beta3-adrenoceptor (ADRB3) (fra fettvev)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
markør av beige/brunt fett
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Nuclear Factor Kappa B (NfKappaB) p65 Band Intensity/Western Blot (Fra mononukleære celler fra perifert blod)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
signalformidler med interleukin-6
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Interleukin-6 (IL-6) mRNA (fra mononukleære celler fra perifert blod)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
cytokin
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
IL-6 (fra mononukleære celler i perifert blod)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
cytokin
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Undertrykker av cytokinsignalering 3 (SOCS3) båndintensitet/western-blot (fra mononukleære celler i perifert blod)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
signalformidler med interleukin-6
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Cytokin IL-6 nivå (fra plasma)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
naturlig logg transformerte data rapporteres. "Måltype" angitt som "Gjennomsnitt" refererer faktisk til et "Justert gjennomsnitt." Gjennomsnitt ble justert for meteorologisk sesong. Den meteorologiske sesongen (det vil si vår, sommer, høst og vinter) ble justert for i den multivariable analysen som en potensiell forvirrende faktor, siden ubalanser i omgivelsestemperaturen mellom studiearmene kan påvirke funnene. |
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Frie fettsyrenivåer (fra plasma)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
Nivået av frie fettsyrer er en markør for insulinresistens. naturlig logg transformerte data rapporteres "Måltype" angitt som "Gjennomsnitt" refererer faktisk til et "Justert gjennomsnitt." Gjennomsnitt ble justert for meteorologisk sesong. Den meteorologiske sesongen (det vil si vår, sommer, høst og vinter) ble justert for i den multivariable analysen som en potensiell forvirrende faktor, siden ubalanser i omgivelsestemperaturen mellom studiearmene kan påvirke funnene. |
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Insulinnivå (fra plasma)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
Insulinnivå er en markør for insulinresistens. naturlig logg transformerte data rapporteres. "Måltype" angitt som "Gjennomsnitt" refererer faktisk til et "Justert gjennomsnitt." Gjennomsnitt ble justert for meteorologisk sesong. Den meteorologiske sesongen (det vil si vår, sommer, høst og vinter) ble justert for i den multivariable analysen som en potensiell forvirrende faktor, siden ubalanser i omgivelsestemperaturen mellom studiearmene kan påvirke funnene. |
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Glukosenivå (fra plasma)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
Glukosenivå er en markør for insulinresistens.
"Måltype" angitt som "Gjennomsnitt" refererer faktisk til et "Justert gjennomsnitt."
Gjennomsnitt ble justert for meteorologisk sesong.
Den meteorologiske sesongen (det vil si vår, sommer, høst og vinter) ble justert for i den multivariable analysen som en potensiell forvirrende faktor, siden ubalanser i omgivelsestemperaturen mellom studiearmene kan påvirke funnene.
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Tumornekrosefaktor - alfa (fra plasma)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
naturlig logg transformerte data rapporteres. "Måltype" angitt som "Gjennomsnitt" refererer faktisk til et "Justert gjennomsnitt." Gjennomsnitt ble justert for meteorologisk sesong. Den meteorologiske sesongen (det vil si vår, sommer, høst og vinter) ble justert for i den multivariable analysen som en potensiell forvirrende faktor, siden ubalanser i omgivelsestemperaturen mellom studiearmene kan påvirke funnene. |
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Interleukin-4 (fra plasma)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
cytokin
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Interleukin-10 (fra plasma)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
cytokin
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Interleukin-11 (fra plasma)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
cytokin
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Interleukin-13 (fra plasma)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
cytokin
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Glukagonlignende peptid-1 (fra plasma)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
"Måltype" angitt som "Gjennomsnitt" refererer faktisk til et "Justert gjennomsnitt."
Gjennomsnitt ble justert for meteorologisk sesong.
Den meteorologiske sesongen (det vil si vår, sommer, høst og vinter) ble justert for i den multivariable analysen som en potensiell forvirrende faktor, siden ubalanser i omgivelsestemperaturen mellom studiearmene kan påvirke funnene.
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Homeostatisk modellvurdering av insulinresistens (HOMA-IR)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
Homeostatisk modellvurdering av insulinresistens (HOMA-IR) er en markør for insulinresistens, beregnet i henhold til formelen: fastende insulin (mU/mL) x fastende glukose (mmol/L)/22,5
"Måltype" angitt som "Gjennomsnitt" refererer faktisk til et "Justert gjennomsnitt."
Gjennomsnitt ble justert for meteorologisk sesong.
Den meteorologiske sesongen (det vil si vår, sommer, høst og vinter) ble justert for i den multivariable analysen som en potensiell forvirrende faktor, siden ubalanser i omgivelsestemperaturen mellom studiearmene kan påvirke funnene.
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Fat Browning målt som standard opptaksverdi (fra Positron Emission Tomography - Computed Tomography (PET-CT) Reading)
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
"Måltype" angitt som "Gjennomsnitt" refererer faktisk til et "Justert gjennomsnitt."
Gjennomsnitt ble justert for meteorologisk sesong.
Den meteorologiske sesongen (det vil si vår, sommer, høst og vinter) ble justert for i den multivariable analysen som en potensiell forvirrende faktor, siden ubalanser i omgivelsestemperaturen mellom studiearmene kan påvirke funnene.
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
|
Oroboros oksygenforbruk
Tidsramme: 6 uker etter start av hver intervensjon
|
mål på oksygenforbruk
|
6 uker etter start av hver intervensjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Absalon D Gutierrez, MD, The University of Texas Health Science Center at Houston, Dept. of Medicine
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
15. mai 2020
Primær fullføring (Faktiske)
6. oktober 2023
Studiet fullført (Faktiske)
6. oktober 2023
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
6. mai 2020
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
11. mai 2020
Først lagt ut (Faktiske)
13. mai 2020
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
5. desember 2024
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
13. november 2024
Sist bekreftet
1. november 2024
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Ernæringsforstyrrelser
- Metabolske sykdommer
- Overernæring
- Kroppsvekt
- Glukosemetabolismeforstyrrelser
- Hyperglykemi
- Overvektig
- Glukoseintoleranse
- Glukagon-lignende peptid-1-reseptoragonister
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Hypoglykemiske midler
- Mikronæringsstoffer
- Vitamin B kompleks
- Vitaminer
- Hematinikk
- Vitamin B 12
- Hydroksokobalamin
- Dulaglutid
Andre studie-ID-numre
- HSC-MS-19-0787
- R21DK122234 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
JA
IPD-planbeskrivelse
Vi vil dele alle deltakerdata (som vil bli avidentifisert) angående våre plasmaprøver, subkutane fettvevsprøver og perifere mononukleære blodceller.
En studieprotokoll og statistisk analyseplan vil være tilgjengelig som spesifisert i henhold til policyen til clinicaltrials.gov.
IPD-delingstidsramme
Data vil bli tilgjengelig ett år etter den primære fullføringsdatoen for den kliniske utprøvingen, eller 6 måneder etter publisering, eller 18 måneder etter tildelingens sluttdato - avhengig av hva som kommer først.
Data vil da være tilgjengelig på ubestemt tid.
Tilgangskriterier for IPD-deling
Alle kan få tilgang til dataene via clinicaltrials.gov.
Hvis det er aktuelt, vil data også bli delt via National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) Information Network.
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
produkt produsert i og eksportert fra USA
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .