Terapie GLP-1: Role signalizace IL-6 a remodelace tukové tkáně v metabolické odpovědi
13. listopadu 2024 aktualizováno: Absalon D Gutierrez, The University of Texas Health Science Center, Houston
Tento projekt zkoumá mechanismy proti obezitě analogů glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), které se používají při léčbě lidské obezity a diabetes mellitus.
Vyšetřovatelé budou testovat, zda GLP-1 indukuje sekreci interleukinu-6 (IL-6), cytokinu, který může spolupracovat s analogy GLP-1 při indukci tvorby hnědého tuku, který má antidiabetické vlastnosti.
Výsledky budou vodítkem pro budoucí terapii obezity a diabetes mellitus.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Intervence / Léčba
Detailní popis
Inkretiny, analogy glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), zlepšují kontrolu glukózy u diabetes mellitus 2. typu a působí proti obezitě prostřednictvím mechanismů, které nejsou zcela pochopeny.
Předběžná data výzkumníků ukazují, že u prediabetických lidských subjektů a myší terapie analogem GLP-1 indukuje zvýšení plazmatického interleukinu-6 (IL-6), cytokin aktivujícího signálního převodníku a aktivátoru signalizace transkripce 3 (STAT3), který indukuje hnědou (béžovou) diferenciaci adipocytů v tukové tkáni (AT).
Výzkumníci zjistili, že k indukci IL-6 v plazmě dochází prostřednictvím stimulace receptoru GLP-1 (GLP-1R) v leukocytech.
Je zajímavé, že studie na hlodavcích naznačují, že signalizace GLP-1/GLP-1R také indukuje vznik AT.
Na základě těchto pozorování vědci předpokládají, že inkretiny indukují zhnědnutí AT částečně prostřednictvím přechodné signalizace IL-6 / IL-6 receptor (IL-6R) / STAT3.
Primárním cílem je dále objasnit úlohu signalizace IL-6 a GLP-1 při zprostředkování příznivých metabolických účinků inkretinové terapie.
Studie budou probíhat souběžně s klinickým hodnocením na lidech, modelem lidské buněčné kultury a myším dietou indukovaným modelem obezity.
Bude použita terapie analogem GLP-1 kombinovaná s protilátkou blokující IL-6.
Specifickým cílem 1 je (A) prozkoumat indukci IL-6 / downstream signalizaci STAT3 a zhnědnutí AT po inkretinové terapii u prediabetických lidských subjektů; a (B) validovat myši jako model pro studium inkretinem indukované IL-6 signalizace jako mediátoru AT zhnědnutí.
Specifickým cílem 2 je (A) prozkoumat, zda účinky analogu GLP-1 na béžovou adipogenezi závisí na signalizaci IL-6 v lidských progenitorech adipocytů; a (B) zkoumat, zda účinky analogu GLP-1 na béžovou adipogenezi závisí na signalizaci IL-6 u myší.
Očekává se, že 1) analogová signalizace GLP-1 prostřednictvím GLP-1R indukuje sekreci IL-6 leukocyty a 2) terapie analogem GLP-1 indukuje hnědnutí tukové tkáně jak prostřednictvím přímé signalizace GLP-1 / GLP-1R, tak nepřímé inkretinové indukovaná signalizace IL-6 / IL-6R / STAT3.
Výsledky této nové studie poskytnou kritický pohled na mechanismy proti obezitě analogů GLP-1 a poslouží jako základ pro vývoj cílenějších terapií diabetu a obezity.
Pochopení antidiabetických účinků IL-6 bude také důležité pro interpretaci výsledků blokády IL-6, což je terapeutický přístup pro pacienty s diabetem a jinými zánětlivými stavy, které může být nutné znovu zvážit.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
23
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- The University of Texas Health Science Center at Houston
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let až 50 let (Dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Muži a ženy, věk 18-50 let
- Diagnóza prediabetu – definovaná jako porucha glykémie nalačno (glukóza nalačno 100–125 mg/dl), porucha glukózové tolerance (2 hodiny postprandiální glykémie 140–199 mg/dl po 75gramové perorální glukóze) a/ nebo hemoglobin A1C v rozmezí od 5,5 % do 6,4 %.
- BMI ≤ 35 kg/m2
- Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním přijatelné metody prevence těhotenství (bariérové metody, abstinence, perorální antikoncepce, vaginální kroužky, dlouhodobě působící reverzibilní antikoncepce nebo chirurgická sterilizace) po dobu trvání studie.
- Pacienti musí mít následující laboratorní hodnoty: hematokrit ≥ 33 obj. %, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min na 1,73 m2, AST (SGOT) < 2,5krát ULN, ALT (SGPT) < 2,5krát ULN, alkalická fosfatáza < 2,5krát ULN
- Pokud pacienti dostávají antihypertenzní léky (jiné než betablokátory) a/nebo léky snižující hladinu lipidů, musí zůstat na stabilních dávkách po dobu trvání studie.
- Pokud pacienti dostávají NSAID nebo antioxidační vitaminy, musí být tyto léky vysazeny týden před zahájením studie a nemohou být znovu zahájeny během studie.
- Pokud pacient užívá léky na štítnou žlázu, je nutné je podávat ke kontrole hypo- nebo hypertyreózy.
Kritéria vyloučení:
- Diabetes mellitus 1. nebo 2. typu v anamnéze
- Těhotné nebo kojící ženy
- Léky: Betablokátory, kortikosteroidy, inhibitory monoaminooxidázy, léky na diabetes (včetně inkretinových mimetik a thiazolidindionů) a/nebo imunosupresivní terapie během posledních 2 měsíců.
- Nekontrolovaná hypo- nebo hypertyreóza
- Současné užívání tabáku
- Aktivní malignita
- Anamnéza klinicky významného onemocnění srdce, jater nebo ledvin.
- Anamnéza jakékoli závažné hypersenzitivní reakce na studované léky, jakékoli jiné inkretinové mimetikum, jakoukoli jinou formu doplňkového vitaminu B12 a/nebo kobaltu
- Osobní nebo rodinná anamnéza Leberovy dědičné atrofie zrakového nervu
- Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
- Povinná vazba kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci
- Předchozí anamnéza pankreatitidy, medulárního karcinomu štítné žlázy nebo mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 (MEN 2)
- Hladina vitaminu B12 v séru nad horním limitem detekce testu
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kyanokobalamin, pak Dulaglutid
Účastníci nejprve dostávali kyanokobalamin (vitamín B12) 1000 mcg subkutánně týdně po dobu 6 týdnů.
Po 3 týdnech vymývací periody dostávali Dulaglutide 0,75 mg subkutánně týdně po dobu 2 týdnů a následně 1,5 mg subkutánně týdně po dobu 4 týdnů
|
Kyanokobalamin (vitamín B12) 1000 mcg subkutánně týdně po dobu 6 týdnů.
Ostatní jména:
Dulaglutid 0,75 mg subkutánně týdně po dobu 2 týdnů, poté 1,5 mg subkutánně týdně po dobu 4 týdnů
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Dulaglutid, pak kyanokobalamin
Účastníci nejprve dostávali Dulaglutid 0,75 mg subkutánně týdně po dobu 2 týdnů, poté 1,5 mg subkutánně týdně po dobu 4 týdnů.
Po vymývací periodě 3 týdnů pak kyanokobalamin (vitamin B12) 1000 mcg subkutánně týdně po dobu 6 týdnů.
|
Kyanokobalamin (vitamín B12) 1000 mcg subkutánně týdně po dobu 6 týdnů.
Ostatní jména:
Dulaglutid 0,75 mg subkutánně týdně po dobu 2 týdnů, poté 1,5 mg subkutánně týdně po dobu 4 týdnů
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Cytokin Interleukin-6 (IL-6) hladina mediátorové ribonukleové kyseliny (mRNA) (z tukové tkáně)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
jsou hlášena data transformovaná přirozeným logem
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Uncoupling Protein 1 (UCP1) Messenger Level Ribonucleic Acid (mRNA) Level (z tukové tkáně)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
Uncoupling protein 1 (UCP1) je marker béžového/hnědého tuku.
jsou hlášena data transformovaná přirozeným logem
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Převodník signálu a aktivátor transkripce 3 (STAT3) Intenzita pásma/Western Blot (z adipózní tkáně)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
signalizační zprostředkovatel s interleukinem-6
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Úroveň PR domény obsahující 16 (PRDM16) Messenger Ribonucleic Acid (mRNA) ((z adipózní tkáně)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
PR doména obsahující 16 (PRDM16) je marker béžového/hnědého tuku.
jsou hlášena data transformovaná přirozeným logem.
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Nikotinamid adenin dinukleotid dehydrogenáza (ubichinon) Železo-sírový protein3 (NDUFS3) (z adipózní tkáně)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
marker béžového/hnědého tuku
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Beta1-adrenoceptor (ADRB1) (z tukové tkáně)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
marker béžového/hnědého tuku
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Beta2-adrenoceptor (ADRB2) (z tukové tkáně)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
marker béžového/hnědého tuku
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Beta3-adrenoceptor (ADRB3) (z tukové tkáně)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
marker béžového/hnědého tuku
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Nukleární faktor Kappa B (NfKappaB) Intenzita pásma p65/Western Blot (z mononukleárních buněk periferní krve)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
signalizační zprostředkovatel s interleukinem-6
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
MRNA interleukinu-6 (IL-6) (z mononukleárních buněk periferní krve)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
cytokin
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
IL-6 (z mononukleárních buněk periferní krve)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
cytokin
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Potlačovač cytokinové signalizace 3 (SOCS3) Intenzita pásma/Western blot (z mononukleárních buněk periferní krve)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
signalizační zprostředkovatel s interleukinem-6
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Hladina cytokinu IL-6 (z plazmy)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
jsou hlášena data transformovaná přirozeným logem. "Typ měření" označený jako "průměr" ve skutečnosti odkazuje na "upravený průměr". Průměr byl upraven pro meteorologické období. Meteorologická sezóna (tj. jaro, léto, podzim a zima) byla v multiproměnné analýze upravena jako potenciální matoucí faktor, protože nerovnováha v okolní teplotě mezi rameny studie mohla ovlivnit zjištění. |
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Hladina volných mastných kyselin (z plazmy)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
Hladina volných mastných kyselin je ukazatelem inzulínové rezistence. jsou hlášena data transformovaná přirozeným logem "Typ měření" označený jako "průměr" ve skutečnosti odkazuje na "upravený průměr". Průměr byl upraven pro meteorologické období. Meteorologická sezóna (tj. jaro, léto, podzim a zima) byla v multiproměnné analýze upravena jako potenciální matoucí faktor, protože nerovnováha v okolní teplotě mezi rameny studie mohla ovlivnit zjištění. |
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Hladina inzulínu (z plazmy)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
Hladina inzulínu je ukazatelem inzulínové rezistence. jsou hlášena data transformovaná přirozeným logem. "Typ měření" označený jako "průměr" ve skutečnosti odkazuje na "upravený průměr". Průměr byl upraven pro meteorologické období. Meteorologická sezóna (tj. jaro, léto, podzim a zima) byla v multiproměnné analýze upravena jako potenciální matoucí faktor, protože nerovnováha v okolní teplotě mezi rameny studie mohla ovlivnit zjištění. |
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Hladina glukózy (z plazmy)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
Hladina glukózy je ukazatelem inzulínové rezistence.
"Typ měření" označený jako "průměr" ve skutečnosti odkazuje na "upravený průměr".
Průměr byl upraven pro meteorologické období.
Meteorologická sezóna (tj. jaro, léto, podzim a zima) byla v multiproměnné analýze upravena jako potenciální matoucí faktor, protože nerovnováha v okolní teplotě mezi rameny studie mohla ovlivnit zjištění.
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Tumor Necrosis Factor – Alfa (z plazmy)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
jsou hlášena data transformovaná přirozeným logem. "Typ měření" označený jako "průměr" ve skutečnosti odkazuje na "upravený průměr". Průměr byl upraven pro meteorologické období. Meteorologická sezóna (tj. jaro, léto, podzim a zima) byla v multiproměnné analýze upravena jako potenciální matoucí faktor, protože nerovnováha v okolní teplotě mezi rameny studie mohla ovlivnit zjištění. |
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Interleukin-4 (z plazmy)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
cytokin
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Interleukin-10 (z plazmy)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
cytokin
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Interleukin-11 (z plazmy)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
cytokin
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Interleukin-13 (z plazmy)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
cytokin
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Glukagonu podobný peptid-1 (z plazmy)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
"Typ měření" označený jako "průměr" ve skutečnosti odkazuje na "upravený průměr".
Průměr byl upraven pro meteorologické období.
Meteorologická sezóna (tj. jaro, léto, podzim a zima) byla v multiproměnné analýze upravena jako potenciální matoucí faktor, protože nerovnováha v okolní teplotě mezi rameny studie mohla ovlivnit zjištění.
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Homeostatické modelové hodnocení inzulinové rezistence (HOMA-IR)
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
Homeostatické modelové hodnocení inzulínové rezistence (HOMA-IR) je marker inzulínové rezistence vypočítaný podle vzorce: inzulín nalačno (mU/ml) x glukóza nalačno (mmol/l)/22,5
"Typ měření" označený jako "průměr" ve skutečnosti odkazuje na "upravený průměr".
Průměr byl upraven pro meteorologické období.
Meteorologická sezóna (tj. jaro, léto, podzim a zima) byla v multiproměnné analýze upravena jako potenciální matoucí faktor, protože nerovnováha v okolní teplotě mezi rameny studie mohla ovlivnit zjištění.
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Zhnědnutí tuku měřeno jako standardní hodnota vychytávání (z pozitronové emisní tomografie – čtení z počítačové tomografie (PET-CT))
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
"Typ měření" označený jako "průměr" ve skutečnosti odkazuje na "upravený průměr".
Průměr byl upraven pro meteorologické období.
Meteorologická sezóna (tj. jaro, léto, podzim a zima) byla v multiproměnné analýze upravena jako potenciální matoucí faktor, protože nerovnováha v okolní teplotě mezi rameny studie mohla ovlivnit zjištění.
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
|
Spotřeba kyslíku Oroboros
Časové okno: 6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
měření spotřeby kyslíku
|
6 týdnů po zahájení každého zásahu
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Absalon D Gutierrez, MD, The University of Texas Health Science Center at Houston, Dept. of Medicine
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
15. května 2020
Primární dokončení (Aktuální)
6. října 2023
Dokončení studie (Aktuální)
6. října 2023
Termíny zápisu do studia
První předloženo
6. května 2020
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
11. května 2020
První zveřejněno (Aktuální)
13. května 2020
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
5. prosince 2024
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
13. listopadu 2024
Naposledy ověřeno
1. listopadu 2024
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Poruchy výživy
- Metabolické choroby
- Nadměrná výživa
- Tělesná hmotnost
- Poruchy metabolismu glukózy
- Hyperglykémie
- Nadváha
- Intolerance glukózy
- Agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1
- Fyziologické účinky léků
- Hypoglykemická činidla
- Mikroživiny
- Vitamín B komplex
- Vitamíny
- Hematinika
- Vitamín B12
- Hydroxokobalamin
- Dulaglutid
Další identifikační čísla studie
- HSC-MS-19-0787
- R21DK122234 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
ANO
Popis plánu IPD
Budeme sdílet všechna data účastníků (která budou deidentifikace) týkající se našich vzorků plazmy, vzorků subkutánní tukové tkáně a mononukleárních buněk periferní krve.
Protokol studie a plán statistické analýzy budou k dispozici, jak je uvedeno v zásadách na webu Clinicaltrials.gov.
Časový rámec sdílení IPD
Data budou k dispozici jeden rok po primárním datu dokončení klinické studie nebo 6 měsíců po zveřejnění nebo 18 měsíců po datu ukončení udělení – podle toho, co nastane dříve.
Data pak budou k dispozici po neomezenou dobu.
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Kdokoli má přístup k datům prostřednictvím webu Clinictrials.gov.
Údaje budou případně sdíleny také prostřednictvím informační sítě Národního institutu pro diabetes a onemocnění trávicího traktu a ledvin (NIDDK).
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .