Terapia com GLP-1: o papel da sinalização da IL-6 e da remodelação do tecido adiposo na resposta metabólica
13 de novembro de 2024 atualizado por: Absalon D Gutierrez, The University of Texas Health Science Center, Houston
Este projeto investiga os mecanismos anti-obesidade de análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), que são usados no tratamento da obesidade humana e diabetes mellitus.
Os pesquisadores testarão se o GLP-1 induz a secreção de interleucina-6 (IL-6), uma citocina que pode colaborar com os análogos do GLP-1 para induzir a formação de gordura marrom, que tem propriedades antidiabéticas.
Os resultados orientarão futuras terapias para obesidade e diabetes mellitus.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As incretinas, os análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), melhoram o controle da glicose no diabetes mellitus tipo 2 e neutralizam a obesidade por meio de mecanismos que não são completamente compreendidos.
Os dados preliminares dos pesquisadores mostram que, em humanos e camundongos pré-diabéticos, a terapia com análogos de GLP-1 induz um aumento na interleucina-6 (IL-6) plasmática, um transdutor de sinal ativador de citocinas e ativador da sinalização da transcrição 3 (STAT3), que induz diferenciação de adipócitos marrom (bege) no tecido adiposo (TA).
Os pesquisadores descobriram que a indução plasmática de IL-6 ocorre por meio da estimulação do receptor GLP-1 (GLP-1R) nos leucócitos.
Curiosamente, estudos em roedores indicam que a sinalização GLP-1/GLP-1R também induz o bege AT.
Com base nessas observações, os pesquisadores levantaram a hipótese de que as incretinas induzem o escurecimento do AT em parte por meio da sinalização transitória do receptor IL-6/IL-6 (IL-6R)/STAT3.
O objetivo principal é elucidar ainda mais o papel da sinalização de IL-6 e GLP-1 na mediação dos efeitos metabólicos benéficos da terapia com incretinas.
Os estudos serão paralelos em um ensaio clínico humano, um modelo de cultura de células humanas e um modelo de obesidade induzida por dieta em camundongos.
Será utilizada a terapia do análogo de GLP-1 combinada com um anticorpo bloqueador de IL-6.
O objetivo específico 1 é (A) investigar a indução de IL-6/sinalização de STAT3 a jusante e o escurecimento de AT após terapia com incretinas em humanos pré-diabéticos; e (B) validar camundongos como um modelo para estudar a sinalização de IL-6 induzida por incretina como um mediador do escurecimento de AT.
O objetivo específico 2 é (A) investigar se os efeitos do análogo de GLP-1 na adipogênese bege dependem da sinalização de IL-6 em progenitores de adipócitos humanos; e (B) investigar se os efeitos do análogo de GLP-1 na adipogênese bege dependem da sinalização de IL-6 em camundongos.
Espera-se que 1) a sinalização do análogo de GLP-1 via GLP-1R induza a secreção de IL-6 pelos leucócitos e 2) a terapia do análogo de GLP-1 induza o escurecimento do tecido adiposo via sinalização direta de GLP-1/GLP-1R e incretinização indireta sinalização IL-6 / IL-6R / STAT3 induzida.
Os resultados deste novo estudo fornecerão informações críticas sobre os mecanismos anti-obesidade dos análogos do GLP-1 e servirão como base para o desenvolvimento de terapias mais direcionadas para diabetes e obesidade.
Compreender os efeitos antidiabéticos da IL-6 também será importante para interpretar os resultados do bloqueio da IL-6, uma abordagem terapêutica para pacientes com diabetes e outras condições inflamatórias, que podem precisar ser reconsideradas.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
23
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- The University of Texas Health Science Center at Houston
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 50 anos (Adulto)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres, de 18 a 50 anos
- Diagnóstico de pré-diabetes - definido como glicose em jejum prejudicada (glicose em jejum de 100-125 mg/dL), tolerância à glicose prejudicada (glicemia pós-prandial de 2 horas de 140-199 mg/dL após desafio oral com 75 gramas de glicose) e/ ou uma hemoglobina A1C variando de 5,5% a 6,4%.
- IMC ≤ 35 kg/m2
- As mulheres em idade fértil devem concordar em usar um método aceitável de prevenção da gravidez (métodos de barreira, abstinência, contracepção oral, anéis vaginais, contraceptivos reversíveis de longa duração ou esterilização cirúrgica) durante o estudo
- Os pacientes devem apresentar os seguintes valores laboratoriais: Hematócrito ≥ 33 vol%, taxa de filtração glomerular estimada ≥ 60 mL/min por 1,73 m2, AST (SGOT) < 2,5 vezes LSN, ALT (SGPT) < 2,5 vezes LSN, fosfatase alcalina < 2,5 vezes LSN
- Se os pacientes estiverem recebendo medicamentos anti-hipertensivos (exceto betabloqueadores) e/ou medicamentos hipolipemiantes, eles devem permanecer em doses estáveis durante o estudo.
- Se os pacientes estiverem recebendo AINEs ou vitaminas antioxidantes, eles devem ser descontinuados uma semana antes do início do estudo e não podem ser reiniciados durante o estudo.
- Se o paciente toma medicamentos para a tireoide, estes devem ser administrados para controlar o hipo ou hipertireoidismo.
Critério de exclusão:
- História de diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2
- Mulheres grávidas ou amamentando
- Medicamentos: betabloqueadores, corticosteroides, inibidores da monoamina oxidase, medicamentos para diabetes (incluindo miméticos de incretina e tiazolidinedionas) e/ou terapia imunossupressora nos últimos 2 meses.
- Hipo ou hipertireoidismo descontrolado
- Uso atual de tabaco
- Malignidade ativa
- História de doença cardíaca, hepática ou renal clinicamente significativa.
- História de qualquer reação grave de hipersensibilidade aos medicamentos do estudo, qualquer outro incretina mimético, qualquer outra formulação de suplemento de vitamina B12 e/ou cobalto
- História pessoal ou familiar de atrofia hereditária do nervo óptico de Leber
- Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
- Detenção compulsória para tratamento de doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)
- História prévia de pancreatite, câncer medular de tireoide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2)
- Nível sérico de vitamina B12 acima do limite superior de detecção do ensaio
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Cianocobalamina, depois Dulaglutida
Os participantes receberam primeiro cianocobalamina (vitamina B12) 1000 mcg por via subcutânea semanalmente durante 6 semanas.
Após um período de eliminação de 3 semanas, eles receberam Dulaglutida 0,75 mg por via subcutânea semanalmente durante 2 semanas, seguido de 1,5 mg por via subcutânea semanalmente durante 4 semanas.
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Cianocobalamina (vitamina B12) 1000 mcg subcutâneo semanalmente por 6 semanas.
Outros nomes:
Dulaglutida 0,75 mg subcutâneo semanalmente por 2 semanas, seguido de 1,5 mg subcutâneo semanalmente por 4 semanas
Outros nomes:
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Experimental: Dulaglutida, depois Cianocobalamina
Os participantes receberam primeiro Dulaglutida 0,75 mg por via subcutânea semanalmente durante 2 semanas, seguido de 1,5 mg por via subcutânea semanalmente durante 4 semanas.
Após um período de eliminação de 3 semanas, eles então cianocobalamina (vitamina B12) 1000 mcg por via subcutânea semanalmente durante 6 semanas.
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Cianocobalamina (vitamina B12) 1000 mcg subcutâneo semanalmente por 6 semanas.
Outros nomes:
Dulaglutida 0,75 mg subcutâneo semanalmente por 2 semanas, seguido de 1,5 mg subcutâneo semanalmente por 4 semanas
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Nível de ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) de citocina interleucina-6 (IL-6) (do tecido adiposo)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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dados transformados em log natural são relatados
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Nível de ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) da proteína de desacoplamento 1 (UCP1) (do tecido adiposo)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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A proteína desacopladora 1 (UCP1) é um marcador de gordura bege/marrom.
dados transformados em log natural são relatados
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (STAT3) Intensidade de banda/Western Blot (de tecido adiposo)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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intermediário de sinalização com interleucina-6
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Domínio PR contendo 16 (PRDM16) níveis de ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) ((do tecido adiposo)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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O domínio PR contendo 16 (PRDM16) é um marcador de gordura bege/marrom.
dados transformados em log natural são relatados.
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Desidrogenase (Ubiquinona) Proteína Ferro-Enxofre3 (NDUFS3) (do tecido adiposo)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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marcador de gordura bege/marrom
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Adrenoceptor beta1 (ADRB1) (do tecido adiposo)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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marcador de gordura bege/marrom
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Adrenoceptor beta2 (ADRB2) (do tecido adiposo)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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marcador de gordura bege/marrom
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Adrenoceptor beta3 (ADRB3) (do tecido adiposo)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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marcador de gordura bege/marrom
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Intensidade da banda p65 do fator nuclear Kappa B (NfKappaB)/Western Blot (de células mononucleares do sangue periférico)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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intermediário de sinalização com interleucina-6
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6 semanas após o início de cada intervenção
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MRNA de interleucina-6 (IL-6) (de células mononucleares do sangue periférico)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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citocina
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6 semanas após o início de cada intervenção
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IL-6 (de células mononucleares do sangue periférico)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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citocina
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Supressor de intensidade de banda de sinalização de citocina 3 (SOCS3)/Western Blot (de células mononucleares de sangue periférico)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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intermediário de sinalização com interleucina-6
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Nível de citocina IL-6 (do plasma)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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dados transformados em log natural são relatados. O "Tipo de medida" indicado como "Média" na verdade refere-se a uma "Média ajustada". A média foi ajustada pela estação meteorológica. A estação meteorológica (ou seja, primavera, verão, outono e inverno) foi ajustada na análise multivariável como um potencial fator de confusão, uma vez que desequilíbrios na temperatura ambiente entre os braços do estudo poderiam afetar os resultados. |
6 semanas após o início de cada intervenção
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Nível de ácidos graxos livres (do plasma)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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O nível de ácidos graxos livres é um marcador de resistência à insulina. dados transformados em log natural são relatados O "Tipo de medida" indicado como "Média" na verdade refere-se a uma "Média ajustada". A média foi ajustada pela estação meteorológica. A estação meteorológica (ou seja, primavera, verão, outono e inverno) foi ajustada na análise multivariável como um potencial fator de confusão, uma vez que desequilíbrios na temperatura ambiente entre os braços do estudo poderiam afetar os resultados. |
6 semanas após o início de cada intervenção
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Nível de insulina (do plasma)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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O nível de insulina é um marcador de resistência à insulina. dados transformados em log natural são relatados. O "Tipo de medida" indicado como "Média" na verdade refere-se a uma "Média ajustada". A média foi ajustada pela estação meteorológica. A estação meteorológica (ou seja, primavera, verão, outono e inverno) foi ajustada na análise multivariável como um potencial fator de confusão, uma vez que desequilíbrios na temperatura ambiente entre os braços do estudo poderiam afetar os resultados. |
6 semanas após o início de cada intervenção
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Nível de glicose (do plasma)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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O nível de glicose é um marcador de resistência à insulina.
O "Tipo de medida" indicado como "Média" na verdade refere-se a uma "Média ajustada".
A média foi ajustada pela estação meteorológica.
A estação meteorológica (ou seja, primavera, verão, outono e inverno) foi ajustada na análise multivariável como um potencial fator de confusão, uma vez que desequilíbrios na temperatura ambiente entre os braços do estudo poderiam afetar os resultados.
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Fator de Necrose Tumoral - Alfa (do Plasma)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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dados transformados em log natural são relatados. O "Tipo de medida" indicado como "Média" na verdade refere-se a uma "Média ajustada". A média foi ajustada pela estação meteorológica. A estação meteorológica (ou seja, primavera, verão, outono e inverno) foi ajustada na análise multivariável como um potencial fator de confusão, uma vez que desequilíbrios na temperatura ambiente entre os braços do estudo poderiam afetar os resultados. |
6 semanas após o início de cada intervenção
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Interleucina-4 (do plasma)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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citocina
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Interleucina-10 (do plasma)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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citocina
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Interleucina-11 (do plasma)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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citocina
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Interleucina-13 (do plasma)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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citocina
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Peptídeo-1 semelhante ao glucagon (do plasma)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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O "Tipo de medida" indicado como "Média" na verdade refere-se a uma "Média ajustada".
A média foi ajustada pela estação meteorológica.
A estação meteorológica (ou seja, primavera, verão, outono e inverno) foi ajustada na análise multivariável como um potencial fator de confusão, uma vez que desequilíbrios na temperatura ambiente entre os braços do estudo poderiam afetar os resultados.
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Avaliação do modelo homeostático de resistência à insulina (HOMA-IR)
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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Modelo Homeostático de Avaliação de Resistência à Insulina (HOMA-IR) é um marcador de resistência à insulina, calculado de acordo com a fórmula: insulina de jejum (mU/mL) x glicemia de jejum (mmol/L)/22,5
O "Tipo de medida" indicado como "Média" na verdade refere-se a uma "Média ajustada".
A média foi ajustada pela estação meteorológica.
A estação meteorológica (ou seja, primavera, verão, outono e inverno) foi ajustada na análise multivariável como um potencial fator de confusão, uma vez que desequilíbrios na temperatura ambiente entre os braços do estudo poderiam afetar os resultados.
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Escurecimento de gordura medido como valor de absorção padrão (da tomografia por emissão de pósitrons - leitura de tomografia computadorizada (PET-CT))
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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O "Tipo de medida" indicado como "Média" na verdade refere-se a uma "Média ajustada".
A média foi ajustada pela estação meteorológica.
A estação meteorológica (ou seja, primavera, verão, outono e inverno) foi ajustada na análise multivariável como um potencial fator de confusão, uma vez que desequilíbrios na temperatura ambiente entre os braços do estudo poderiam afetar os resultados.
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Consumo de oxigênio Oroboros
Prazo: 6 semanas após o início de cada intervenção
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medida do consumo de oxigênio
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6 semanas após o início de cada intervenção
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Investigadores
- Investigador principal: Absalon D Gutierrez, MD, The University of Texas Health Science Center at Houston, Dept. of Medicine
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
15 de maio de 2020
Conclusão Primária (Real)
6 de outubro de 2023
Conclusão do estudo (Real)
6 de outubro de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
6 de maio de 2020
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
11 de maio de 2020
Primeira postagem (Real)
13 de maio de 2020
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
5 de dezembro de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
13 de novembro de 2024
Última verificação
1 de novembro de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Distúrbios Nutricionais
- Doenças Metabólicas
- Supernutrição
- Peso corporal
- Distúrbios do Metabolismo da Glicose
- Hiperglicemia
- Excesso de peso
- Intolerância à glicose
- Agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Agentes hipoglicemiantes
- Micronutrientes
- Complexo de vitamina B
- Vitaminas
- Hematínica
- Vitamina B12
- Hidroxocobalamina
- Dulaglutida
Outros números de identificação do estudo
- HSC-MS-19-0787
- R21DK122234 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
SIM
Descrição do plano IPD
Compartilharemos todos os dados dos participantes (que serão desidentificados) em relação às nossas amostras de plasma, amostras de tecido adiposo subcutâneo e células mononucleares do sangue periférico.
Um protocolo de estudo e um plano de análise estatística estarão disponíveis conforme especificado pela política de Clinicaltrials.gov.
Prazo de Compartilhamento de IPD
Os dados estarão disponíveis um ano após a data de conclusão primária do ensaio clínico, ou 6 meses após a publicação, ou 18 meses após a data final do prêmio - o que ocorrer primeiro.
Os dados estarão então disponíveis indefinidamente.
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Qualquer pessoa pode acessar os dados através do site Clinicaltrials.gov.
Se aplicável, os dados também serão compartilhados por meio da rede de informações do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK).
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .