GLP-1 療法: 代謝応答における IL-6 シグナル伝達と脂肪組織リモデリングの役割

グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) の類似体であるインクレチンは、2 型糖尿病のグルコース制御を改善し、完全には理解されていないメカニズムを通じて肥満に対抗します。 研究者らの予備データは、前糖尿病のヒト被験者およびマウスにおいて、GLP-1 アナログ療法が血漿インターロイキン-6 (IL-6)、サイトカイン活性化シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 3 (STAT3) シグナル伝達の増加を誘発することを示しています。脂肪組織 (AT) で茶色 (ベージュ) の脂肪細胞分化を誘導します。 研究者らは、白血球の GLP-1 受容体 (GLP-1R) 刺激を介して血漿 IL-6 誘導が起こることを発見しました。 興味深いことに、げっ歯類を対象とした研究では、GLP-1 / GLP-1R シグナル伝達も AT beiging を誘導することが示されています。 これらの観察に基づいて、研究者らは、インクレチンが一過性の IL-6 / IL-6 受容体 (IL-6R) / STAT3 シグナル伝達を介して AT 褐変を誘発するという仮説を立てています。 主な目的は、インクレチン療法の有益な代謝効果の媒介における IL-6 および GLP-1 シグナル伝達の役割をさらに解明することです。 研究は、ヒト臨床試験、ヒト細胞培養モデル、およびマウスの食事誘発性肥満モデルで並行して行われます。 IL-6遮断抗体と組み合わせたGLP-1アナログ療法が使用されます。 具体的な目的 1 は、(A) 前糖尿病のヒト被験者におけるインクレチン治療時の IL-6 誘導/下流の STAT3 シグナル伝達および AT 褐変を調査することです。 (B) マウスをモデルとして検証し、AT 褐変のメディエーターとしてのインクレチン誘導性 IL-6 シグナル伝達を研究します。 具体的な目的 2 は、(A) ベージュ脂肪生成に対する GLP-1 アナログの影響が、ヒト脂肪細胞前駆細胞における IL-6 シグナル伝達に依存するかどうかを調査することです。 (B) ベージュ脂肪生成に対する GLP-1 アナログの効果がマウスの IL-6 シグナル伝達に依存するかどうかを調べる。 1) GLP-1R を介した GLP-1 アナログシグナル伝達が白血球による IL-6 分泌を誘導し、2) GLP-1 アナログ療法が直接的な GLP-1 / GLP-1R シグナル伝達と間接的なインクレチンの両方を介して脂肪組織の褐色化を誘導することが期待されます。 IL-6 / IL-6R / STAT3 シグナル伝達を誘導しました。 この新しい研究の結果は、GLP-1 類似体の抗肥満メカニズムに関する重要な洞察を提供し、糖尿病と肥満に対するより標的を絞った治療法を開発するための基礎として役立ちます。 抗糖尿病性 IL-6 効果を理解することは、IL-6 遮断の結果を解釈するためにも重要です。これは、糖尿病やその他の炎症状態の患者に対する治療アプローチであり、再検討が必要になる可能性があります。