GLP-1 療法: 代謝応答における IL-6 シグナル伝達と脂肪組織リモデリングの役割
2024年11月13日 更新者：Absalon D Gutierrez、The University of Texas Health Science Center, Houston
このプロジェクトでは、ヒトの肥満および糖尿病の治療に使用されるグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) 類似体の抗肥満メカニズムを調査します。
研究者は、GLP-1 がインターロイキン-6 (IL-6) の分泌を誘導するかどうかをテストします。IL-6 は、GLP-1 類似体と協力して、抗糖尿病特性を持つ褐色脂肪の形成を誘導する可能性のあるサイトカインです。
この結果は、将来の肥満および糖尿病治療の指針となるでしょう。
調査の概要
詳細な説明
グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) の類似体であるインクレチンは、2 型糖尿病のグルコース制御を改善し、完全には理解されていないメカニズムを通じて肥満に対抗します。
研究者らの予備データは、前糖尿病のヒト被験者およびマウスにおいて、GLP-1 アナログ療法が血漿インターロイキン-6 (IL-6)、サイトカイン活性化シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 3 (STAT3) シグナル伝達の増加を誘発することを示しています。脂肪組織 (AT) で茶色 (ベージュ) の脂肪細胞分化を誘導します。
研究者らは、白血球の GLP-1 受容体 (GLP-1R) 刺激を介して血漿 IL-6 誘導が起こることを発見しました。
興味深いことに、げっ歯類を対象とした研究では、GLP-1 / GLP-1R シグナル伝達も AT beiging を誘導することが示されています。
これらの観察に基づいて、研究者らは、インクレチンが一過性の IL-6 / IL-6 受容体 (IL-6R) / STAT3 シグナル伝達を介して AT 褐変を誘発するという仮説を立てています。
主な目的は、インクレチン療法の有益な代謝効果の媒介における IL-6 および GLP-1 シグナル伝達の役割をさらに解明することです。
研究は、ヒト臨床試験、ヒト細胞培養モデル、およびマウスの食事誘発性肥満モデルで並行して行われます。
IL-6遮断抗体と組み合わせたGLP-1アナログ療法が使用されます。
具体的な目的 1 は、(A) 前糖尿病のヒト被験者におけるインクレチン治療時の IL-6 誘導/下流の STAT3 シグナル伝達および AT 褐変を調査することです。 (B) マウスをモデルとして検証し、AT 褐変のメディエーターとしてのインクレチン誘導性 IL-6 シグナル伝達を研究します。
具体的な目的 2 は、(A) ベージュ脂肪生成に対する GLP-1 アナログの影響が、ヒト脂肪細胞前駆細胞における IL-6 シグナル伝達に依存するかどうかを調査することです。 (B) ベージュ脂肪生成に対する GLP-1 アナログの効果がマウスの IL-6 シグナル伝達に依存するかどうかを調べる。
1) GLP-1R を介した GLP-1 アナログシグナル伝達が白血球による IL-6 分泌を誘導し、2) GLP-1 アナログ療法が直接的な GLP-1 / GLP-1R シグナル伝達と間接的なインクレチンの両方を介して脂肪組織の褐色化を誘導することが期待されます。 IL-6 / IL-6R / STAT3 シグナル伝達を誘導しました。
この新しい研究の結果は、GLP-1 類似体の抗肥満メカニズムに関する重要な洞察を提供し、糖尿病と肥満に対するより標的を絞った治療法を開発するための基礎として役立ちます。
抗糖尿病性 IL-6 効果を理解することは、IL-6 遮断の結果を解釈するためにも重要です。これは、糖尿病やその他の炎症状態の患者に対する治療アプローチであり、再検討が必要になる可能性があります。
研究の種類
介入
入学 (実際)
23
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- The University of Texas Health Science Center at Houston
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～50年 (大人)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- 18～50歳の男女
- 糖尿病前症の診断 - 空腹時血糖障害 (空腹時血糖値 100-125 mg/dL)、耐糖能障害 (75 グラムの経口ブドウ糖チャレンジ後の食後 2 時間血糖値 140-199 mg/dL)、および/または 5.5% から 6.4% の範囲のヘモグロビン A1C。
- BMI≦35kg/m2
- -妊娠可能年齢の女性は、妊娠予防の許容される方法（バリア法、禁欲、経口避妊薬、膣リング、長時間作用型可逆避妊薬、または外科的滅菌）を使用することに同意する必要があります。
- -患者は次の検査値を持っている必要があります：ヘマトクリット≧33 vol％、推定糸球体濾過率≧1.73 m2あたり60 mL / min、AST（SGOT）<2.5倍ULN、ALT（SGPT）<2.5倍ULN、アルカリホスファターゼ<2.5倍ULN
- 患者が降圧薬（ベータ遮断薬以外）および/または脂質低下薬を受けている場合、研究期間中は安定した用量を維持する必要があります。
- 患者がNSAIDまたは抗酸化ビタミンを投与されている場合、これらは研究開始の1週間前に中止する必要があり、研究中に再開することはできません.
- 患者が甲状腺薬を服用している場合、これらは甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症を制御するために投与する必要があります。
除外基準:
- -1型または2型糖尿病の病歴
- 妊娠中または授乳中の女性
- 薬物療法：ベータ遮断薬、コルチコステロイド、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、糖尿病薬（インクレチン模倣薬およびチアゾリジンジオンを含む）、および/または過去2か月間の免疫抑制療法。
- コントロールされていない甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症
- 現在のタバコの使用
- 活動性悪性腫瘍
- -臨床的に重要な心臓、肝臓、または腎臓の病気の病歴。
- -研究薬に対する深刻な過敏反応の履歴、その他のインクレチン模倣薬、その他のサプリメントビタミンB12の処方、および/またはコバルト
- -レーバー遺伝性視神経萎縮症の個人または家族歴
- 非自発的に投獄された囚人または被験者
- 精神疾患または身体疾患（感染症など）の治療による強制収容
- -膵炎、甲状腺髄様がん、または多発性内分泌腫瘍2型（MEN 2）の既往歴
- アッセイ検出の上限を超える血清ビタミン B12 レベル
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：シアノコバラミン、次にデュラグルチド
参加者はまずシアノコバラミン（ビタミンB12）1000μgを毎週6週間皮下投与された。
3週間の休薬期間の後、デュラグルチド0.75 mgを2週間毎週皮下投与され、その後1.5 mgを毎週皮下4週間投与されました。
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シアノコバラミン (ビタミン B12) 1000 mcg を毎週 6 週間皮下投与。
他の名前：
デュラグルチド 0.75 mg を毎週 2 週間皮下投与、続いて 1.5 mg を毎週 4 週間皮下投与
他の名前：
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実験的：デュラグルチド、次にシアノコバラミン
参加者はまずデュラグルチド 0.75 mg を 2 週間毎週皮下投与され、続いて 1.5 mg を毎週 4 週間皮下投与されました。
3週間の休薬期間の後、シアノコバラミン（ビタミンB12）1000μgを毎週6週間皮下投与した。
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シアノコバラミン (ビタミン B12) 1000 mcg を毎週 6 週間皮下投与。
他の名前：
デュラグルチド 0.75 mg を毎週 2 週間皮下投与、続いて 1.5 mg を毎週 4 週間皮下投与
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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サイトカイン インターロイキン 6 (IL-6) メッセンジャー リボ核酸 (mRNA) レベル (脂肪組織由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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自然対数変換されたデータが報告される
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各介入開始から 6 週間後
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脱共役タンパク質 1 (UCP1) メッセンジャーリボ核酸 (mRNA) レベル (脂肪組織由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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脱共役タンパク質 1 (UCP1) は、ベージュ/褐色脂肪のマーカーです。
自然対数変換されたデータが報告される
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各介入開始から 6 週間後
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シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 3 (STAT3) バンド強度/ウェスタンブロット (脂肪組織由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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インターロイキン-6によるシグナル伝達仲介
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各介入開始から 6 週間後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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16 (PRDM16) メッセンジャーリボ核酸 (mRNA) レベルを含む PR ドメイン ((脂肪組織由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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16 を含む PR ドメイン (PRDM16) は、ベージュ/褐色脂肪のマーカーです。
自然対数変換されたデータが報告されます。
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各介入開始から 6 週間後
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ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド デヒドロゲナーゼ (ユビキノン) 鉄硫黄タンパク質 3 (NDUFS3) (脂肪組織由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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ベージュ/褐色脂肪のマーカー
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各介入開始から 6 週間後
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ベータ 1 アドレナリン受容体 (ADRB1) (脂肪組織由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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ベージュ/褐色脂肪のマーカー
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各介入開始から 6 週間後
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ベータ 2 アドレナリン受容体 (ADRB2) (脂肪組織由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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ベージュ/褐色脂肪のマーカー
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各介入開始から 6 週間後
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ベータ 3 アドレナリン受容体 (ADRB3) (脂肪組織由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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ベージュ/褐色脂肪のマーカー
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各介入開始から 6 週間後
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核因子カッパ B (NfKappaB) p65 バンド強度/ウェスタンブロット (末梢血単核球由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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インターロイキン-6によるシグナル伝達仲介
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各介入開始から 6 週間後
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インターロイキン-6 (IL-6) mRNA (末梢血単核球由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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サイトカイン
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各介入開始から 6 週間後
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IL-6 (末梢血単核球由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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サイトカイン
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各介入開始から 6 週間後
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サプレッサー オブ サイトカイン シグナル 3 (SOCS3) バンド強度/ウェスタンブロット (末梢血単核細胞由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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インターロイキン-6によるシグナル伝達仲介
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各介入開始から 6 週間後
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サイトカイン IL-6 レベル (血漿由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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自然対数変換されたデータが報告されます。 「平均」として示されている「測定タイプ」は、実際には「調整平均」を指します。 平均は気象季節に合わせて調整されました。 研究群間の周囲温度の不均衡が結果に影響を与える可能性があるため、多変量解析では潜在的な交絡因子として気象季節 (つまり、春、夏、秋、冬) が調整されました。 |
各介入開始から 6 週間後
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遊離脂肪酸レベル (血漿由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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遊離脂肪酸レベルはインスリン抵抗性のマーカーです。 自然対数変換されたデータが報告される 「平均」として示されている「測定タイプ」は、実際には「調整平均」を指します。 平均は気象季節に合わせて調整されました。 研究群間の周囲温度の不均衡が結果に影響を与える可能性があるため、多変量解析では潜在的な交絡因子として気象季節 (つまり、春、夏、秋、冬) が調整されました。 |
各介入開始から 6 週間後
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インスリンレベル (血漿から)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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インスリンレベルはインスリン抵抗性のマーカーです。 自然対数変換されたデータが報告されます。 「平均」として示されている「測定タイプ」は、実際には「調整平均」を指します。 平均は気象季節に合わせて調整されました。 研究群間の周囲温度の不均衡が結果に影響を与える可能性があるため、多変量解析では潜在的な交絡因子として気象季節 (つまり、春、夏、秋、冬) が調整されました。 |
各介入開始から 6 週間後
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血糖値（血漿由来）
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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血糖値はインスリン抵抗性のマーカーです。
「平均」として示されている「測定タイプ」は、実際には「調整平均」を指します。
平均は気象季節に合わせて調整されました。
研究群間の周囲温度の不均衡が結果に影響を与える可能性があるため、多変量解析では潜在的な交絡因子として気象季節 (つまり、春、夏、秋、冬) が調整されました。
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各介入開始から 6 週間後
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腫瘍壊死因子 - アルファ (血漿由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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自然対数変換されたデータが報告されます。 「平均」として示されている「測定タイプ」は、実際には「調整平均」を指します。 平均は気象季節に合わせて調整されました。 研究群間の周囲温度の不均衡が結果に影響を与える可能性があるため、多変量解析では潜在的な交絡因子として気象季節 (つまり、春、夏、秋、冬) が調整されました。 |
各介入開始から 6 週間後
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インターロイキン-4 (血漿由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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サイトカイン
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各介入開始から 6 週間後
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インターロイキン-10 (血漿由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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サイトカイン
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各介入開始から 6 週間後
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インターロイキン-11 (血漿由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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サイトカイン
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各介入開始から 6 週間後
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インターロイキン-13 (血漿由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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サイトカイン
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各介入開始から 6 週間後
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グルカゴン様ペプチド-1 (血漿由来)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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「平均」として示されている「測定タイプ」は、実際には「調整平均」を指します。
平均は気象季節に合わせて調整されました。
研究群間の周囲温度の不均衡が結果に影響を与える可能性があるため、多変量解析では潜在的な交絡因子として気象季節 (つまり、春、夏、秋、冬) が調整されました。
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各介入開始から 6 週間後
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インスリン抵抗性の恒常性モデル評価 (HOMA-IR)
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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インスリン抵抗性の恒常性モデル評価 (HOMA-IR) は、次の式に従って計算されるインスリン抵抗性のマーカーです: 空腹時インスリン (mU/mL) x 空腹時血糖 (mmol/L)/22.5
「平均」として示されている「測定タイプ」は、実際には「調整平均」を指します。
平均は気象季節に合わせて調整されました。
研究群間の周囲温度の不均衡が結果に影響を与える可能性があるため、多変量解析では潜在的な交絡因子として気象季節 (つまり、春、夏、秋、冬) が調整されました。
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各介入開始から 6 週間後
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標準摂取値として測定された脂肪の褐変（陽電子放出断層撮影法 - コンピュータ断層撮影法（PET-CT）の測定結果より）
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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「平均」として示されている「測定タイプ」は、実際には「調整平均」を指します。
平均は気象季節に合わせて調整されました。
研究群間の周囲温度の不均衡が結果に影響を与える可能性があるため、多変量解析では潜在的な交絡因子として気象季節 (つまり、春、夏、秋、冬) が調整されました。
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各介入開始から 6 週間後
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オロボロスの酸素消費量
時間枠：各介入開始から 6 週間後
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酸素消費量の測定
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各介入開始から 6 週間後
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Absalon D Gutierrez, MD、The University of Texas Health Science Center at Houston, Dept. of Medicine
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2020年5月15日
一次修了 (実際)
2023年10月6日
研究の完了 (実際)
2023年10月6日
試験登録日
最初に提出
2020年5月6日
QC基準を満たした最初の提出物
2020年5月11日
最初の投稿 (実際)
2020年5月13日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2024年12月5日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2024年11月13日
最終確認日
2024年11月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- HSC-MS-19-0787
- R21DK122234 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD プランの説明
血漿サンプル、皮下脂肪組織サンプル、および末梢血単核細胞に関するすべての参加者データ (匿名化されます) を共有します。
Clinicaltrials.gov のポリシーに従って、研究プロトコルと統計分析計画が利用可能になります。
IPD 共有時間枠
データは、臨床試験の一次完了日から 1 年後、または公開後 6 か月、または授与終了日から 18 か月後のいずれか早い方で利用可能になります。
その後、データは無期限に利用可能になります。
IPD 共有アクセス基準
誰もが Clinicaltrials.gov 経由でデータにアクセスできます。
該当する場合、データは国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所 (NIDDK) 情報ネットワークを通じても共有されます。
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。