Terapia con GLP-1: el papel de la señalización de IL-6 y la remodelación del tejido adiposo en la respuesta metabólica
13 de noviembre de 2024 actualizado por: Absalon D Gutierrez, The University of Texas Health Science Center, Houston
Este proyecto investiga los mecanismos antiobesidad de los análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), que se utilizan en el tratamiento de la obesidad humana y la diabetes mellitus.
Los investigadores probarán si GLP-1 induce la secreción de interleucina-6 (IL-6), una citocina que puede colaborar con los análogos de GLP-1 para inducir la formación de grasa parda, que tiene propiedades antidiabéticas.
Los resultados guiarán las futuras terapias contra la obesidad y la diabetes mellitus.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Las incretinas, los análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), mejoran el control de la glucosa en la diabetes mellitus tipo 2 y contrarrestan la obesidad a través de mecanismos que no se comprenden completamente.
Los datos preliminares de los investigadores muestran que, en sujetos humanos y ratones prediabéticos, la terapia con análogos de GLP-1 induce un aumento en la interleucina-6 (IL-6) plasmática, un transductor de señal activador de citocinas y activador de la señalización de la transcripción 3 (STAT3), que induce la diferenciación de adipocitos marrones (beige) en el tejido adiposo (AT).
Los investigadores descubrieron que la inducción de IL-6 en plasma ocurre a través de la estimulación del receptor GLP-1 (GLP-1R) en los leucocitos.
Curiosamente, los estudios en roedores indican que la señalización de GLP-1/GLP-1R también induce el envejecimiento de AT.
Sobre la base de estas observaciones, los investigadores plantean la hipótesis de que las incretinas inducen el oscurecimiento de AT en parte a través de la señalización transitoria de IL-6/receptor de IL-6 (IL-6R)/STAT3.
El objetivo principal es dilucidar aún más el papel de la señalización de IL-6 y GLP-1 en la mediación de los efectos metabólicos beneficiosos de la terapia con incretina.
Los estudios se realizarán en paralelo en un ensayo clínico en humanos, un modelo de cultivo de células humanas y un modelo de obesidad inducida por la dieta en ratones.
Se utilizará la terapia con análogos de GLP-1 combinada con un anticuerpo bloqueador de IL-6.
El objetivo específico 1 es (A) investigar la inducción de IL-6/señalización de STAT3 corriente abajo y el oscurecimiento de AT tras la terapia con incretina en sujetos humanos prediabéticos; y (B) validar ratones como modelo para estudiar la señalización de IL-6 inducida por incretina como mediador del pardeamiento AT.
El objetivo específico 2 es (A) investigar si los efectos del análogo de GLP-1 en la adipogénesis beige dependen de la señalización de IL-6 en progenitores de adipocitos humanos; y (B) investigar si los efectos del análogo de GLP-1 en la adipogénesis beige dependen de la señalización de IL-6 en ratones.
Se espera que 1) la señalización del análogo de GLP-1 a través de GLP-1R induzca la secreción de IL-6 por parte de los leucocitos, y 2) la terapia con análogos de GLP-1 induzca el oscurecimiento del tejido adiposo a través de la señalización directa de GLP-1/GLP-1R y la incretinización indirecta. señalización IL-6 / IL-6R / STAT3 inducida.
Los resultados de este nuevo estudio brindarán información crítica sobre los mecanismos contra la obesidad de los análogos de GLP-1 y servirán como base para desarrollar terapias más específicas para la diabetes y la obesidad.
Comprender los efectos antidiabéticos de la IL-6 también será importante para interpretar los resultados del bloqueo de la IL-6, un enfoque terapéutico para pacientes con diabetes y otras afecciones inflamatorias, que puede ser necesario reconsiderar.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
23
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- The University of Texas Health Science Center at Houston
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 50 años (Adulto)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres, de 18 a 50 años
- Diagnóstico de prediabetes: definido como alteración de la glucosa en ayunas (glucosa en ayunas de 100-125 mg/dl), alteración de la tolerancia a la glucosa (glucosa en sangre posprandial a las 2 horas de 140-199 mg/dl después de una prueba de provocación oral con glucosa de 75 gramos) y/ o una hemoglobina A1C que oscila entre 5,5 % y 6,4 %.
- IMC ≤ 35 kg/m2
- Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método aceptable de prevención del embarazo (métodos de barrera, abstinencia, anticonceptivos orales, anillos vaginales, anticonceptivos reversibles de acción prolongada o esterilización quirúrgica) durante la duración del estudio.
- Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio: hematocrito ≥ 33% en volumen, tasa de filtración glomerular estimada ≥ 60 ml/min por 1,73 m2, AST (SGOT) < 2,5 veces ULN, ALT (SGPT) < 2,5 veces ULN, fosfatasa alcalina < 2,5 veces ULN
- Si los pacientes están recibiendo medicamentos antihipertensivos (que no sean bloqueadores beta) y/o medicamentos para reducir los lípidos, deben permanecer en dosis estables durante la duración del estudio.
- Si los pacientes están recibiendo AINE o vitaminas antioxidantes, estos deben suspenderse una semana antes del inicio del estudio y no pueden reiniciarse durante el estudio.
- Si el paciente toma medicamentos para la tiroides, estos deben dosificarse para controlar el hipo o hipertiroidismo.
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Medicamentos: bloqueadores beta, corticosteroides, inhibidores de la monoaminooxidasa, medicamentos para la diabetes (incluidos miméticos de incretina y tiazolidinedionas) y/o terapia inmunosupresora durante los últimos 2 meses.
- Hipo o hipertiroidismo no controlado
- Consumo actual de tabaco
- malignidad activa
- Antecedentes de enfermedad cardíaca, hepática o renal clínicamente significativa.
- Antecedentes de cualquier reacción de hipersensibilidad grave a los medicamentos del estudio, cualquier otro mimético de la incretina, cualquier otra formulación de suplementos de vitamina B12 y/o cobalto.
- Antecedentes personales o familiares de atrofia hereditaria del nervio óptico de Leber
- Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
- Detención obligatoria para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)
- Antecedentes de pancreatitis, cáncer medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2)
- Nivel sérico de vitamina B12 por encima del límite superior de detección del ensayo
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cianocobalamina, luego Dulaglutida
Los participantes recibieron primero cianocobalamina (vitamina B12) 1000 mcg por vía subcutánea semanalmente durante 6 semanas.
Después de un período de lavado de 3 semanas, recibieron 0,75 mg de dulaglutida por vía subcutánea por semana durante 2 semanas, seguido de 1,5 mg por vía subcutánea por semana durante 4 semanas.
|
Cianocobalamina (vitamina B12) 1000 mcg subcutáneo semanalmente durante 6 semanas.
Otros nombres:
Dulaglutida 0,75 mg subcutáneo semanalmente durante 2 semanas, seguido de 1,5 mg subcutáneo semanalmente durante 4 semanas
Otros nombres:
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Experimental: Dulaglutida, luego cianocobalamina
Los participantes primero recibieron 0,75 mg subcutáneos de dulaglutida semanalmente durante 2 semanas, seguidos de 1,5 mg subcutáneos semanales durante 4 semanas.
Después de un período de lavado de 3 semanas, luego cianocobalamina (vitamina B12) 1000 mcg por vía subcutánea semanalmente durante 6 semanas.
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Cianocobalamina (vitamina B12) 1000 mcg subcutáneo semanalmente durante 6 semanas.
Otros nombres:
Dulaglutida 0,75 mg subcutáneo semanalmente durante 2 semanas, seguido de 1,5 mg subcutáneo semanalmente durante 4 semanas
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Nivel de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de citoquina interleucina-6 (IL-6) (del tejido adiposo)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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se informan los datos transformados logarítmicamente naturales
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Nivel de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la proteína desacopladora 1 (UCP1) (del tejido adiposo)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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La proteína desacopladora 1 (UCP1) es un marcador de grasa beige/marrón.
se informan los datos transformados logarítmicamente naturales
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Transductor de señal y activador de transcripción 3 (STAT3) Intensidad de banda/Western Blot (de tejido adiposo)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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intermediario de señalización con interleucina-6
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Dominio PR que contiene 16 (PRDM16) nivel de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) ((del tejido adiposo)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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El dominio PR que contiene 16 (PRDM16) es un marcador de grasa beige/marrón.
Se informan los datos transformados en registros naturales.
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Nicotinamida Adenina Dinucleótido Deshidrogenasa (Ubiquinona) Proteína hierro-azufre3 (NDUFS3) (De tejido adiposo)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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marcador de grasa beige/marrón
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6 semanas después del inicio de cada intervención
|
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Beta1-adrenérgicos (ADRB1) (del tejido adiposo)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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marcador de grasa beige/marrón
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Receptor adrenérgico beta2 (ADRB2) (del tejido adiposo)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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marcador de grasa beige/marrón
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Beta3-adrenérgicos (ADRB3) (del tejido adiposo)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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marcador de grasa beige/marrón
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Factor nuclear Kappa B (NfKappaB) p65 Intensidad de banda/Western Blot (de células mononucleares de sangre periférica)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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intermediario de señalización con interleucina-6
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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ARNm de interleucina-6 (IL-6) (de células mononucleares de sangre periférica)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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citocina
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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IL-6 (de células mononucleares de sangre periférica)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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citocina
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Intensidad de banda/Western Blot del supresor de señalización de citoquinas 3 (SOCS3) (de células mononucleares de sangre periférica)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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intermediario de señalización con interleucina-6
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Nivel de citocina IL-6 (del plasma)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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Se informan los datos transformados en registros naturales. El "Tipo de medida" indicado como "Media" en realidad se refiere a una "Media ajustada". La media se ajustó por temporada meteorológica. La estación meteorológica (es decir, primavera, verano, otoño e invierno) se ajustó en el análisis multivariable como un posible factor de confusión, ya que los desequilibrios en la temperatura ambiente entre los brazos del estudio podrían afectar los hallazgos. |
6 semanas después del inicio de cada intervención
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Nivel de ácidos grasos libres (del plasma)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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El nivel de ácidos grasos libres es un marcador de resistencia a la insulina. se informan los datos transformados logarítmicamente naturales El "Tipo de medida" indicado como "Media" en realidad se refiere a una "Media ajustada". La media se ajustó por temporada meteorológica. La estación meteorológica (es decir, primavera, verano, otoño e invierno) se ajustó en el análisis multivariable como un posible factor de confusión, ya que los desequilibrios en la temperatura ambiente entre los brazos del estudio podrían afectar los hallazgos. |
6 semanas después del inicio de cada intervención
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Nivel de insulina (del plasma)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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El nivel de insulina es un marcador de resistencia a la insulina. Se informan los datos transformados en registros naturales. El "Tipo de medida" indicado como "Media" en realidad se refiere a una "Media ajustada". La media se ajustó por temporada meteorológica. La estación meteorológica (es decir, primavera, verano, otoño e invierno) se ajustó en el análisis multivariable como un posible factor de confusión, ya que los desequilibrios en la temperatura ambiente entre los brazos del estudio podrían afectar los hallazgos. |
6 semanas después del inicio de cada intervención
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Nivel de glucosa (del plasma)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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El nivel de glucosa es un marcador de resistencia a la insulina.
El "Tipo de medida" indicado como "Media" en realidad se refiere a una "Media ajustada".
La media se ajustó por temporada meteorológica.
La estación meteorológica (es decir, primavera, verano, otoño e invierno) se ajustó en el análisis multivariable como un posible factor de confusión, ya que los desequilibrios en la temperatura ambiente entre los brazos del estudio podrían afectar los hallazgos.
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Factor de necrosis tumoral - Alfa (del plasma)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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Se informan los datos transformados en registros naturales. El "Tipo de medida" indicado como "Media" en realidad se refiere a una "Media ajustada". La media se ajustó por temporada meteorológica. La estación meteorológica (es decir, primavera, verano, otoño e invierno) se ajustó en el análisis multivariable como un posible factor de confusión, ya que los desequilibrios en la temperatura ambiente entre los brazos del estudio podrían afectar los hallazgos. |
6 semanas después del inicio de cada intervención
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Interleucina-4 (del plasma)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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citocina
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Interleucina-10 (del plasma)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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citocina
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Interleucina-11 (del plasma)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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citocina
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Interleucina-13 (del plasma)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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citocina
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Péptido-1 similar al glucagón (del plasma)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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El "Tipo de medida" indicado como "Media" en realidad se refiere a una "Media ajustada".
La media se ajustó por temporada meteorológica.
La estación meteorológica (es decir, primavera, verano, otoño e invierno) se ajustó en el análisis multivariable como un posible factor de confusión, ya que los desequilibrios en la temperatura ambiente entre los brazos del estudio podrían afectar los hallazgos.
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA-IR)
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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La evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA-IR) es un marcador de resistencia a la insulina, calculado según la fórmula: insulina en ayunas (mU/mL) x glucosa en ayunas (mmol/L)/22,5
El "Tipo de medida" indicado como "Media" en realidad se refiere a una "Media ajustada".
La media se ajustó por temporada meteorológica.
La estación meteorológica (es decir, primavera, verano, otoño e invierno) se ajustó en el análisis multivariable como un posible factor de confusión, ya que los desequilibrios en la temperatura ambiente entre los brazos del estudio podrían afectar los hallazgos.
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Pardeamiento de grasa medido como valor de absorción estándar (a partir de tomografía por emisión de positrones - lectura de tomografía computarizada (PET-CT))
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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El "Tipo de medida" indicado como "Media" en realidad se refiere a una "Media ajustada".
La media se ajustó por temporada meteorológica.
La estación meteorológica (es decir, primavera, verano, otoño e invierno) se ajustó en el análisis multivariable como un posible factor de confusión, ya que los desequilibrios en la temperatura ambiente entre los brazos del estudio podrían afectar los hallazgos.
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Consumo de oxígeno de Oroboros
Periodo de tiempo: 6 semanas después del inicio de cada intervención
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medida del consumo de oxígeno
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6 semanas después del inicio de cada intervención
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Investigadores
- Investigador principal: Absalon D Gutierrez, MD, The University of Texas Health Science Center at Houston, Dept. of Medicine
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
15 de mayo de 2020
Finalización primaria (Actual)
6 de octubre de 2023
Finalización del estudio (Actual)
6 de octubre de 2023
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
6 de mayo de 2020
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
11 de mayo de 2020
Publicado por primera vez (Actual)
13 de mayo de 2020
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
5 de diciembre de 2024
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
13 de noviembre de 2024
Última verificación
1 de noviembre de 2024
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Trastornos Nutricionales
- Enfermedades metabólicas
- Sobrenutrición
- Peso corporal
- Trastornos del metabolismo de la glucosa
- Hiperglucemia
- Exceso de peso
- Intolerante a la glucosa
- Agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes hipoglucemiantes
- Micronutrientes
- Complejo de vitamina B
- Vitaminas
- Hematínicos
- Vitamina B12
- Hidroxocobalamina
- Dulaglutida
Otros números de identificación del estudio
- HSC-MS-19-0787
- R21DK122234 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
SÍ
Descripción del plan IPD
Compartiremos todos los datos de los participantes (que no serán identificados) con respecto a nuestras muestras de plasma, muestras de tejido adiposo subcutáneo y células mononucleares de sangre periférica.
Un protocolo de estudio y un plan de análisis estadístico estarán disponibles según lo especificado por la política de Clinicaltrials.gov.
Marco de tiempo para compartir IPD
Los datos estarán disponibles un año después de la fecha de finalización primaria del ensayo clínico, o 6 meses después de la publicación, o 18 meses después de la fecha de finalización de la adjudicación, lo que ocurra primero.
Los datos estarán entonces disponibles indefinidamente.
Criterios de acceso compartido de IPD
Cualquiera puede acceder a los datos a través demedicaltrials.gov.
Si corresponde, los datos también se compartirán a través de la Red de información del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK).
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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