Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Терапия GLP-1: роль передачи сигналов IL-6 и ремоделирования жировой ткани в метаболическом ответе

13 ноября 2024 г. обновлено: Absalon D Gutierrez, The University of Texas Health Science Center, Houston
Этот проект исследует механизмы борьбы с ожирением аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), которые используются при лечении ожирения и сахарного диабета у людей. Исследователи проверят, индуцирует ли GLP-1 секрецию интерлейкина-6 (IL-6), цитокина, который может совместно с аналогами GLP-1 индуцировать образование бурого жира, обладающего антидиабетическими свойствами. Результаты будут определять будущие методы лечения ожирения и сахарного диабета.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Инкретины, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), улучшают контроль уровня глюкозы при сахарном диабете 2 типа и противодействуют ожирению посредством механизмов, которые до конца не изучены. Предварительные данные исследователей показывают, что у людей и мышей с преддиабетом терапия аналогом GLP-1 вызывает повышение уровня интерлейкина-6 (IL-6) в плазме, цитокин-активирующего сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3), который индуцирует коричневую (бежевую) дифференцировку адипоцитов в жировой ткани (ЖТ). Исследователи обнаружили, что индукция IL-6 в плазме происходит посредством стимуляции рецептора GLP-1 (GLP-1R) в лейкоцитах. Интересно, что исследования на грызунах показывают, что передача сигналов GLP-1/GLP-1R также индуцирует AT beiging. Основываясь на этих наблюдениях, исследователи выдвинули гипотезу, что инкретины индуцируют потемнение AT частично через временную передачу сигналов IL-6 / рецептора IL-6 (IL-6R) / STAT3. Основная цель состоит в дальнейшем выяснении роли передачи сигналов IL-6 и GLP-1 в опосредовании полезных метаболических эффектов терапии инкретинами. Исследования будут проводиться параллельно с клиническими испытаниями на людях, моделью культуры клеток человека и моделью ожирения, вызванного диетой на мышах. Будет использоваться терапия аналогами GLP-1 в сочетании с блокирующими антителами IL-6. Конкретная цель 1 состоит в том, чтобы (A) исследовать индукцию IL-6 / передачу сигналов STAT3 ниже по течению и изменение цвета AT при терапии инкретином у людей с преддиабетом; и (B) проверка мышей в качестве модели для изучения инкретин-индуцированной передачи сигналов IL-6 в качестве медиатора потемнения АТ. Конкретная цель 2 состоит в том, чтобы (A) исследовать, зависят ли эффекты аналога GLP-1 на бежевый адипогенез от передачи сигналов IL-6 в предшественниках адипоцитов человека; и (B) исследовать, зависят ли эффекты аналога GLP-1 на бежевый адипогенез от передачи сигналов IL-6 у мышей. Ожидается, что 1) передача сигналов аналога GLP-1 через GLP-1R индуцирует секрецию IL-6 лейкоцитами, и 2) терапия аналогом GLP-1 вызывает потемнение жировой ткани как за счет прямой передачи сигналов GLP-1/GLP-1R, так и за счет непрямой инкретиновой активности. индуцированная передача сигналов IL-6 / IL-6R / STAT3. Результаты этого нового исследования дадут критическое представление о механизмах борьбы с ожирением аналогов GLP-1 и послужат основой для разработки более целенаправленных методов лечения диабета и ожирения. Понимание антидиабетических эффектов ИЛ-6 также будет важно для интерпретации результатов блокады ИЛ-6, терапевтического подхода к пациентам с диабетом и другими воспалительными состояниями, которые, возможно, необходимо будет пересмотреть.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

23

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 50 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Мужчины и женщины в возрасте 18-50 лет
  2. Диагноз преддиабета - определяется как нарушение гликемии натощак (глюкоза натощак 100-125 мг/дл), нарушение толерантности к глюкозе (2-часовой постпрандиальный уровень глюкозы в крови 140-199 мг/дл после перорального введения 75 г глюкозы) и/ или гемоглобин A1C в диапазоне от 5,5% до 6,4%.
  3. ИМТ ≤ 35 кг/м2
  4. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование приемлемого метода предотвращения беременности (барьерные методы, воздержание, оральная контрацепция, вагинальные кольца, обратимые контрацептивы длительного действия или хирургическая стерилизация) на протяжении всего исследования.
  5. Пациенты должны иметь следующие лабораторные показатели: гематокрит ≥ 33 об.%, расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин на 1,73 м2, АСТ (SGOT) < 2,5 раза от ВГН, АЛТ (SGPT) < 2,5 раза от ВГН, щелочная фосфатаза < 2,5 раза ВГН
  6. Если пациенты получают антигипертензивные препараты (кроме бета-блокаторов) и/или гиполипидемические препараты, они должны оставаться на стабильных дозах на протяжении всего исследования.
  7. Если пациенты получают НПВП или витамины-антиоксиданты, их прием необходимо прекратить за неделю до начала исследования и нельзя возобновлять во время исследования.
  8. Если пациент принимает препараты для щитовидной железы, их дозировка должна контролировать гипо- или гипертиреоз.

Критерий исключения:

  1. История сахарного диабета 1 или 2 типа
  2. Беременные или кормящие женщины
  3. Лекарства: бета-блокаторы, кортикостероиды, ингибиторы моноаминоксидазы, лекарства от диабета (включая инкретиномиметики и тиазолидиндионы) и/или иммуносупрессивная терапия в течение последних 2 месяцев.
  4. Неконтролируемый гипо- или гипертиреоз
  5. Текущее употребление табака
  6. Активное злокачественное новообразование
  7. Клинически значимые заболевания сердца, печени или почек в анамнезе.
  8. Любая серьезная реакция гиперчувствительности на исследуемые препараты, любой другой миметик инкретина, любой другой состав дополнительного витамина B12 и/или кобальта в анамнезе
  9. Личная или семейная история наследственной атрофии зрительного нерва Лебера
  10. Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
  11. Принудительное задержание для лечения психического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания
  12. Панкреатит, медуллярный рак щитовидной железы или множественная эндокринная неоплазия 2 типа (МЭН 2) в анамнезе.
  13. Уровень витамина B12 в сыворотке выше верхнего предела обнаружения анализа

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Фундаментальная наука
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Назначение кроссовера
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Цианокобаламин, затем Дулаглутид
Участники сначала получали цианокобаламин (витамин B12) по 1000 мкг подкожно еженедельно в течение 6 недель. После периода вымывания в течение 3 недель они получали дулаглутид по 0,75 мг подкожно еженедельно в течение 2 недель, а затем по 1,5 мг подкожно еженедельно в течение 4 недель.
Лекарство: Цианокобаламин
Цианокобаламин (витамин В12) 1000 мкг подкожно еженедельно в течение 6 недель.
Другие имена:
  • Витамин В12
Лекарство: Дулаглутид
Дулаглутид 0,75 мг подкожно еженедельно в течение 2 недель, затем 1,5 мг подкожно еженедельно в течение 4 недель.
Другие имена:
  • Правдивость
Экспериментальный: Дулаглутид, затем Цианокобаламин
Участники сначала получали дулаглутид по 0,75 мг подкожно еженедельно в течение 2 недель, а затем по 1,5 мг подкожно еженедельно в течение 4 недель. После периода вымывания продолжительностью 3 недели они затем вводили цианокобаламин (витамин B12) по 1000 мкг подкожно еженедельно в течение 6 недель.
Лекарство: Цианокобаламин
Цианокобаламин (витамин В12) 1000 мкг подкожно еженедельно в течение 6 недель.
Другие имена:
  • Витамин В12
Лекарство: Дулаглутид
Дулаглутид 0,75 мг подкожно еженедельно в течение 2 недель, затем 1,5 мг подкожно еженедельно в течение 4 недель.
Другие имена:
  • Правдивость

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Цитокин Интерлейкин-6 (IL-6) Уровень рибонуклеиновой кислоты (мРНК) (из жировой ткани)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
выдаются данные, преобразованные в естественном логарифме
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Уровень разобщающего белка 1 (UCP1) рибонуклеиновой кислоты (мРНК) (из жировой ткани)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Разобщающий белок 1 (UCP1) является маркером бежевого/коричневого жира. выдаются данные, преобразованные в естественном логарифме
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3), интенсивность полосы/Вестерн-блоттинг (из жировой ткани)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
сигнальный посредник с интерлейкином-6
Через 6 недель после начала каждого вмешательства

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
PR-домен, содержащий уровень матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) 16 (PRDM16) ((из жировой ткани)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Домен PR, содержащий 16 (PRDM16), является маркером бежевого/коричневого жира. Сообщаются данные, преобразованные в естественном логарифме.
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Никотинамид-аденин-динуклеотиддегидрогеназа (убихинон) Железо-серный белок3 (NDUFS3) (из жировой ткани)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
маркер бежевого/бурого жира
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Бета1-адренорецептор (ADRB1) (из жировой ткани)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
маркер бежевого/бурого жира
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Бета2-адренорецептор (ADRB2) (из жировой ткани)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
маркер бежевого/бурого жира
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Бета3-адренорецептор (ADRB3) (из жировой ткани)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
маркер бежевого/бурого жира
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Ядерный фактор каппа B (NfKappaB) p65 Интенсивность полосы/Вестерн-блоттинг (из мононуклеарных клеток периферической крови)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
сигнальный посредник с интерлейкином-6
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
МРНК интерлейкина-6 (IL-6) (из мононуклеарных клеток периферической крови)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
цитокин
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
IL-6 (из мононуклеарных клеток периферической крови)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
цитокин
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Супрессор передачи сигналов цитокина 3 (SOCS3), интенсивность полосы/Вестерн-блоттинг (из мононуклеарных клеток периферической крови)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
сигнальный посредник с интерлейкином-6
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Уровень цитокина IL-6 (из плазмы)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства

Сообщаются данные, преобразованные в естественном логарифме.

«Тип меры», обозначенный как «Среднее», на самом деле относится к «Скорректированному среднему». Среднее значение было скорректировано с учетом метеорологического сезона. Метеорологический сезон (т. е. весна, лето, осень и зима) был скорректирован в многопараметрическом анализе как потенциальный искажающий фактор, поскольку дисбаланс температуры окружающей среды между группами исследования мог повлиять на результаты.
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Уровень свободных жирных кислот (из плазмы)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства

Уровень свободных жирных кислот является маркером резистентности к инсулину. выдаются данные, преобразованные в естественном логарифме

«Тип меры», обозначенный как «Среднее», на самом деле относится к «Скорректированному среднему». Среднее значение было скорректировано с учетом метеорологического сезона. Метеорологический сезон (т. е. весна, лето, осень и зима) был скорректирован в многопараметрическом анализе как потенциальный искажающий фактор, поскольку дисбаланс температуры окружающей среды между группами исследования мог повлиять на результаты.
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Уровень инсулина (из плазмы)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства

Уровень инсулина является маркером резистентности к инсулину. Сообщаются данные, преобразованные в естественном логарифме.

«Тип меры», обозначенный как «Среднее», на самом деле относится к «Скорректированному среднему». Среднее значение было скорректировано с учетом метеорологического сезона. Метеорологический сезон (т. е. весна, лето, осень и зима) был скорректирован в многопараметрическом анализе как потенциальный искажающий фактор, поскольку дисбаланс температуры окружающей среды между группами исследования мог повлиять на результаты.
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Уровень глюкозы (из плазмы)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Уровень глюкозы является маркером резистентности к инсулину. «Тип меры», обозначенный как «Среднее», на самом деле относится к «Скорректированному среднему». Среднее значение было скорректировано с учетом метеорологического сезона. Метеорологический сезон (т. е. весна, лето, осень и зима) был скорректирован в многопараметрическом анализе как потенциальный искажающий фактор, поскольку дисбаланс температуры окружающей среды между группами исследования мог повлиять на результаты.
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Фактор некроза опухоли - альфа (из плазмы)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства

Сообщаются данные, преобразованные в естественном логарифме.

«Тип меры», обозначенный как «Среднее», на самом деле относится к «Скорректированному среднему». Среднее значение было скорректировано с учетом метеорологического сезона. Метеорологический сезон (т. е. весна, лето, осень и зима) был скорректирован в многопараметрическом анализе как потенциальный искажающий фактор, поскольку дисбаланс температуры окружающей среды между группами исследования мог повлиять на результаты.
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Интерлейкин-4 (из плазмы)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
цитокин
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Интерлейкин-10 (из плазмы)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
цитокин
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Интерлейкин-11 (из плазмы)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
цитокин
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Интерлейкин-13 (из плазмы)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
цитокин
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Глюкагоноподобный пептид-1 (из плазмы)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
«Тип меры», обозначенный как «Среднее», на самом деле относится к «Скорректированному среднему». Среднее значение было скорректировано с учетом метеорологического сезона. Метеорологический сезон (т. е. весна, лето, осень и зима) был скорректирован в многопараметрическом анализе как потенциальный искажающий фактор, поскольку дисбаланс температуры окружающей среды между группами исследования мог повлиять на результаты.
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR)
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR) – маркер инсулинорезистентности, рассчитываемый по формуле: инсулин натощак (мМЕ/мл) x глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. «Тип меры», обозначенный как «Среднее», на самом деле относится к «Скорректированному среднему». Среднее значение было скорректировано с учетом метеорологического сезона. Метеорологический сезон (т. е. весна, лето, осень и зима) был скорректирован в многопараметрическом анализе как потенциальный искажающий фактор, поскольку дисбаланс температуры окружающей среды между группами исследования мог повлиять на результаты.
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Потемнение жира измеряется как стандартное значение поглощения (по данным позитронно-эмиссионной томографии - компьютерной томографии (ПЭТ-КТ)).
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
«Тип меры», обозначенный как «Среднее», на самом деле относится к «Скорректированному среднему». Среднее значение было скорректировано с учетом метеорологического сезона. Метеорологический сезон (т. е. весна, лето, осень и зима) был скорректирован в многопараметрическом анализе как потенциальный искажающий фактор, поскольку дисбаланс температуры окружающей среды между группами исследования мог повлиять на результаты.
Через 6 недель после начала каждого вмешательства
Потребление кислорода Ороборосом
Временное ограничение: Через 6 недель после начала каждого вмешательства
мера потребления кислорода
Через 6 недель после начала каждого вмешательства

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

The University of Texas Health Science Center, Houston

Соавторы

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Следователи

  • Главный следователь: Absalon D Gutierrez, MD, The University of Texas Health Science Center at Houston, Dept. of Medicine

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

15 мая 2020 г.

Первичное завершение (Действительный)

6 октября 2023 г.

Завершение исследования (Действительный)

6 октября 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

6 мая 2020 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 мая 2020 г.

Первый опубликованный (Действительный)

13 мая 2020 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

5 декабря 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 ноября 2024 г.

Последняя проверка

1 ноября 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • HSC-MS-19-0787
  • R21DK122234 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Мы поделимся всеми данными участников (которые будут деидентифицированы) в отношении наших образцов плазмы, образцов подкожной жировой ткани и мононуклеарных клеток периферической крови. Протокол исследования и план статистического анализа будут доступны в соответствии с политикой сайта Clinicaltrials.gov.

Сроки обмена IPD

Данные станут доступны через год после основной даты завершения клинического исследования, или через 6 месяцев после публикации, или через 18 месяцев после даты окончания присуждения — в зависимости от того, что наступит раньше. После этого данные будут доступны неограниченное время.

Критерии совместного доступа к IPD

Любой может получить доступ к данным через Clinicaltrials.gov. Если применимо, данные также будут передаваться через информационную сеть Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек (NIDDK).

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться