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Thérapie GLP-1 : le rôle de la signalisation IL-6 et du remodelage du tissu adipeux dans la réponse métabolique

13 novembre 2024 mis à jour par: Absalon D Gutierrez, The University of Texas Health Science Center, Houston
Ce projet étudie les mécanismes anti-obésité des analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), qui sont utilisés dans le traitement de l'obésité humaine et du diabète sucré. Les chercheurs testeront si le GLP-1 induit la sécrétion d'interleukine-6 ​​(IL-6), une cytokine qui peut collaborer avec des analogues du GLP-1 pour induire la formation de graisse brune, qui a des propriétés antidiabétiques. Les résultats guideront les futures thérapies contre l'obésité et le diabète sucré.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les incrétines, les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), améliorent le contrôle de la glycémie dans le diabète sucré de type 2 et neutralisent l'obésité par des mécanismes qui ne sont pas complètement compris. Les données préliminaires des chercheurs montrent que, chez les sujets humains et les souris prédiabétiques, la thérapie par analogue du GLP-1 induit une augmentation de l'interleukine-6 ​​plasmatique (IL-6), un transducteur de signal d'activation des cytokines et un activateur de la signalisation de la transcription 3 (STAT3), qui induit une différenciation brune (beige) des adipocytes dans le tissu adipeux (TA). Les chercheurs ont découvert que l'induction de l'IL-6 plasmatique se produit par la stimulation du récepteur GLP-1 (GLP-1R) dans les leucocytes. Fait intéressant, des études chez les rongeurs indiquent que la signalisation GLP-1 / GLP-1R induit également le beiging AT. Sur la base de ces observations, les chercheurs émettent l'hypothèse que les incrétines induisent le brunissement de l'AT en partie via la signalisation transitoire IL-6 / récepteur IL-6 (IL-6R) / STAT3. L'objectif principal est d'élucider davantage le rôle de la signalisation IL-6 et GLP-1 dans la médiation des effets métaboliques bénéfiques de la thérapie aux incrétines. Les études seront parallèles à un essai clinique humain, un modèle de culture cellulaire humaine et un modèle d'obésité induite par l'alimentation chez la souris. Une thérapie analogue au GLP-1 associée à un anticorps bloquant l'IL-6 sera utilisée. L'objectif spécifique 1 est de (A) étudier l'induction de l'IL-6 / la signalisation STAT3 en aval et le brunissement de l'AT lors d'un traitement par incrétine chez des sujets humains prédiabétiques ; et (B) valider les souris comme modèle pour étudier la signalisation IL-6 induite par les incrétines en tant que médiateur du brunissement AT. L'objectif spécifique 2 est de (A) étudier si les effets de l'analogue du GLP-1 sur l'adipogenèse beige dépendent de la signalisation de l'IL-6 dans les progéniteurs d'adipocytes humains ; et (B) étudier si les effets de l'analogue du GLP-1 sur l'adipogenèse beige dépendent de la signalisation de l'IL-6 chez la souris. On s'attend à ce que 1) la signalisation analogique GLP-1 via GLP-1R induit la sécrétion d'IL-6 par les leucocytes, et 2) la thérapie analogue GLP-1 induit le brunissement du tissu adipeux via la signalisation directe GLP-1 / GLP-1R et l'incrétine indirecte. signalisation IL-6 / IL-6R / STAT3 induite. Les résultats de cette nouvelle étude donneront des informations essentielles sur les mécanismes anti-obésité des analogues du GLP-1 et serviront de base au développement de thérapies plus ciblées pour le diabète et l'obésité. Comprendre les effets anti-diabétiques de l'IL-6 sera également important pour interpréter les résultats du blocage de l'IL-6, une approche thérapeutique pour les patients atteints de diabète et d'autres conditions inflammatoires, qui pourraient devoir être reconsidérées.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

23

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • The University of Texas Health Science Center at Houston

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 50 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Hommes et femmes, âgés de 18 à 50 ans
  2. Diagnostic de prédiabète - défini comme une altération de la glycémie à jeun (glycémie à jeun de 100 à 125 mg/dL), une altération de la tolérance au glucose (glycémie postprandiale sur 2 heures de 140 à 199 mg/dL après un test de glucose oral de 75 grammes), et/ ou une hémoglobine A1C allant de 5,5% à 6,4%.
  3. IMC ≤ 35 kg/m2
  4. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode acceptable de prévention de la grossesse (méthodes de barrière, abstinence, contraception orale, anneaux vaginaux, contraceptifs réversibles à longue durée d'action ou stérilisation chirurgicale) pendant la durée de l'étude
  5. Les patients doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes : hématocrite ≥ 33 % en volume, débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 ml/min par 1,73 m2, AST (SGOT) < 2,5 fois la LSN, ALT (SGPT) < 2,5 fois la LSN, phosphatase alcaline < 2,5 fois LSN
  6. Si les patients reçoivent des médicaments antihypertenseurs (autres que les bêtabloquants) et/ou des médicaments hypolipémiants, ils doivent rester à des doses stables pendant toute la durée de l'étude.
  7. Si les patients reçoivent des AINS ou des vitamines antioxydantes, ceux-ci doivent être interrompus une semaine avant le début de l'étude et ne peuvent pas être repris pendant l'étude.
  8. Si le patient prend des médicaments pour la thyroïde, ceux-ci doivent être dosés pour contrôler l'hypo- ou l'hyperthyroïdie.

Critère d'exclusion:

  1. Antécédents de diabète sucré de type 1 ou de type 2
  2. Femmes enceintes ou allaitantes
  3. Médicaments : bêta-bloquants, corticostéroïdes, inhibiteurs de la monoamine oxydase, médicaments contre le diabète (y compris les mimétiques des incrétines et les thiazolidinediones) et/ou traitement immunosuppresseur au cours des 2 derniers mois.
  4. Hypo ou hyperthyroïdie non contrôlée
  5. Tabagisme actuel
  6. Malignité active
  7. Antécédents de maladie cardiaque, hépatique ou rénale cliniquement significative.
  8. Antécédents de toute réaction d'hypersensibilité grave aux médicaments à l'étude, à tout autre mimétique de l'incrétine, à toute autre formulation de supplément de vitamine B12 et / ou de cobalt
  9. Antécédents personnels ou familiaux d'atrophie héréditaire du nerf optique de Leber
  10. Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement
  11. Détention obligatoire pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)
  12. Antécédents de pancréatite, de cancer médullaire de la thyroïde ou de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN 2)
  13. Taux sérique de vitamine B12 au-dessus de la limite supérieure de détection du test

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cyanocobalamine, puis Dulaglutide
Les participants ont d’abord reçu 1 000 mcg de cyanocobalamine (vitamine B12) par voie sous-cutanée par semaine pendant 6 semaines. Après une période de sevrage de 3 semaines, ils ont ensuite reçu 0,75 mg de Dulaglutide par voie sous-cutanée par semaine pendant 2 semaines, suivis de 1,5 mg par voie sous-cutanée par semaine pendant 4 semaines.
Médicament: Cyanocobalamine
Cyanocobalamine (vitamine B12) 1000 mcg sous-cutanée hebdomadaire pendant 6 semaines.
Autres noms:
  • Vitamine B12
Médicament: Dulaglutide
Dulaglutide 0,75 mg sous-cutané hebdomadaire pendant 2 semaines, suivi de 1,5 mg sous-cutané hebdomadaire pendant 4 semaines
Autres noms:
  • Trulicité
Expérimental: Dulaglutide, puis Cyanocobalamine
Les participants ont d'abord reçu 0,75 mg de Dulaglutide par voie sous-cutanée par semaine pendant 2 semaines, suivis de 1,5 mg par voie sous-cutanée par semaine pendant 4 semaines. Après une période de sevrage de 3 semaines, ils reçoivent ensuite 1 000 mcg de cyanocobalamine (vitamine B12) par voie sous-cutanée par semaine pendant 6 semaines.
Médicament: Cyanocobalamine
Cyanocobalamine (vitamine B12) 1000 mcg sous-cutanée hebdomadaire pendant 6 semaines.
Autres noms:
  • Vitamine B12
Médicament: Dulaglutide
Dulaglutide 0,75 mg sous-cutané hebdomadaire pendant 2 semaines, suivi de 1,5 mg sous-cutané hebdomadaire pendant 4 semaines
Autres noms:
  • Trulicité

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Niveau d'acide ribonucléique messager (ARNm) de cytokine interleukine-6 ​​(IL-6) (du tissu adipeux)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
les données transformées en log naturel sont rapportées
6 semaines après le début de chaque intervention
Découplage du niveau d'acide ribonucléique messager (ARNm) de la protéine 1 (UCP1) (du tissu adipeux)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
La protéine de découplage 1 (UCP1) est un marqueur de la graisse beige/brune. les données transformées en log naturel sont rapportées
6 semaines après le début de chaque intervention
Transducteur de signal et activateur de l'intensité de la bande de transcription 3 (STAT3)/Western Blot (à partir du tissu adipeux)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
intermédiaire de signalisation avec l'interleukine-6
6 semaines après le début de chaque intervention

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Domaine PR contenant 16 (PRDM16) niveau d'acide ribonucléique messager (ARNm) ((à partir du tissu adipeux)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
Le domaine PR contenant 16 (PRDM16) est un marqueur de la graisse beige/brune. les données transformées en log naturel sont rapportées.
6 semaines après le début de chaque intervention
Nicotinamide adénine dinucléotide déshydrogénase (ubiquinone) protéine fer-soufre3 (NDUFS3) (du tissu adipeux)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
marqueur de graisse beige/brune
6 semaines après le début de chaque intervention
Récepteur bêta1-adrénergique (ADRB1) (du tissu adipeux)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
marqueur de graisse beige/brune
6 semaines après le début de chaque intervention
Récepteur bêta2-adrénergique (ADRB2) (du tissu adipeux)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
marqueur de graisse beige/brune
6 semaines après le début de chaque intervention
Récepteur bêta3-adrénergique (ADRB3) (du tissu adipeux)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
marqueur de graisse beige/brune
6 semaines après le début de chaque intervention
Facteur nucléaire Kappa B (NfKappaB) Intensité de bande p65/Western Blot (à partir de cellules mononucléées du sang périphérique)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
intermédiaire de signalisation avec l'interleukine-6
6 semaines après le début de chaque intervention
ARNm de l'interleukine-6 ​​(IL-6) (à partir de cellules mononucléées du sang périphérique)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
cytokine
6 semaines après le début de chaque intervention
IL-6 (à partir de cellules mononucléées du sang périphérique)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
cytokine
6 semaines après le début de chaque intervention
Suppresseur d'intensité de bande de signalisation des cytokines 3 (SOCS3)/Western Blot (à partir de cellules mononucléées du sang périphérique)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
intermédiaire de signalisation avec l'interleukine-6
6 semaines après le début de chaque intervention
Niveau de cytokine IL-6 (à partir du plasma)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention

les données transformées en log naturel sont rapportées.

Le « Type de mesure » indiqué comme « Moyenne » fait en fait référence à une « Moyenne ajustée ». La moyenne a été ajustée pour la saison météorologique. La saison météorologique (c'est-à-dire le printemps, l'été, l'automne et l'hiver) a été ajustée dans l'analyse multivariée en tant que facteur de confusion potentiel, car les déséquilibres de température ambiante entre les groupes d'étude pourraient affecter les résultats.
6 semaines après le début de chaque intervention
Niveau d'acides gras libres (du plasma)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention

Le niveau d’acides gras libres est un marqueur de la résistance à l’insuline. les données transformées en log naturel sont rapportées

Le « Type de mesure » indiqué comme « Moyenne » fait en fait référence à une « Moyenne ajustée ». La moyenne a été ajustée pour la saison météorologique. La saison météorologique (c'est-à-dire le printemps, l'été, l'automne et l'hiver) a été ajustée dans l'analyse multivariée en tant que facteur de confusion potentiel, car les déséquilibres de température ambiante entre les groupes d'étude pourraient affecter les résultats.
6 semaines après le début de chaque intervention
Niveau d'insuline (du plasma)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention

Le niveau d'insuline est un marqueur de la résistance à l'insuline. les données transformées en log naturel sont rapportées.

Le « Type de mesure » indiqué comme « Moyenne » fait en fait référence à une « Moyenne ajustée ». La moyenne a été ajustée pour la saison météorologique. La saison météorologique (c'est-à-dire le printemps, l'été, l'automne et l'hiver) a été ajustée dans l'analyse multivariée en tant que facteur de confusion potentiel, car les déséquilibres de température ambiante entre les groupes d'étude pourraient affecter les résultats.
6 semaines après le début de chaque intervention
Niveau de glucose (du plasma)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
Le taux de glucose est un marqueur de la résistance à l'insuline. Le « Type de mesure » indiqué comme « Moyenne » fait en fait référence à une « Moyenne ajustée ». La moyenne a été ajustée pour la saison météorologique. La saison météorologique (c'est-à-dire le printemps, l'été, l'automne et l'hiver) a été ajustée dans l'analyse multivariée en tant que facteur de confusion potentiel, car les déséquilibres de température ambiante entre les groupes d'étude pourraient affecter les résultats.
6 semaines après le début de chaque intervention
Facteur de nécrose tumorale - Alpha (à partir du plasma)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention

les données transformées en log naturel sont rapportées.

Le « Type de mesure » indiqué comme « Moyenne » fait en fait référence à une « Moyenne ajustée ». La moyenne a été ajustée pour la saison météorologique. La saison météorologique (c'est-à-dire le printemps, l'été, l'automne et l'hiver) a été ajustée dans l'analyse multivariée en tant que facteur de confusion potentiel, car les déséquilibres de température ambiante entre les groupes d'étude pourraient affecter les résultats.
6 semaines après le début de chaque intervention
Interleukine-4 (du plasma)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
cytokine
6 semaines après le début de chaque intervention
Interleukine-10 (du plasma)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
cytokine
6 semaines après le début de chaque intervention
Interleukine-11 (du plasma)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
cytokine
6 semaines après le début de chaque intervention
Interleukine-13 (du plasma)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
cytokine
6 semaines après le début de chaque intervention
Peptide-1 de type glucagon (à partir du plasma)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
Le « Type de mesure » indiqué comme « Moyenne » fait en fait référence à une « Moyenne ajustée ». La moyenne a été ajustée pour la saison météorologique. La saison météorologique (c'est-à-dire le printemps, l'été, l'automne et l'hiver) a été ajustée dans l'analyse multivariée en tant que facteur de confusion potentiel, car les déséquilibres de température ambiante entre les groupes d'étude pourraient affecter les résultats.
6 semaines après le début de chaque intervention
Modèle homéostatique d'évaluation de la résistance à l'insuline (HOMA-IR)
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
Le modèle homéostatique d'évaluation de la résistance à l'insuline (HOMA-IR) est un marqueur de résistance à l'insuline, calculé selon la formule : insuline à jeun (mU/mL) x glycémie à jeun (mmol/L)/22,5. Le « Type de mesure » indiqué comme « Moyenne » fait en fait référence à une « Moyenne ajustée ». La moyenne a été ajustée pour la saison météorologique. La saison météorologique (c'est-à-dire le printemps, l'été, l'automne et l'hiver) a été ajustée dans l'analyse multivariée en tant que facteur de confusion potentiel, car les déséquilibres de température ambiante entre les groupes d'étude pourraient affecter les résultats.
6 semaines après le début de chaque intervention
Brunissement des graisses mesuré comme valeur d'absorption standard (à partir de la tomographie par émission de positrons - lecture de tomodensitométrie (PET-CT))
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
Le « Type de mesure » indiqué comme « Moyenne » fait en fait référence à une « Moyenne ajustée ». La moyenne a été ajustée pour la saison météorologique. La saison météorologique (c'est-à-dire le printemps, l'été, l'automne et l'hiver) a été ajustée dans l'analyse multivariée en tant que facteur de confusion potentiel, car les déséquilibres de température ambiante entre les groupes d'étude pourraient affecter les résultats.
6 semaines après le début de chaque intervention
Consommation d'oxygène des Oroboros
Délai: 6 semaines après le début de chaque intervention
mesure de la consommation d'oxygène
6 semaines après le début de chaque intervention

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

The University of Texas Health Science Center, Houston

Collaborateurs

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Absalon D Gutierrez, MD, The University of Texas Health Science Center at Houston, Dept. of Medicine

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

15 mai 2020

Achèvement primaire (Réel)

6 octobre 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

6 octobre 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 mai 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 mai 2020

Première publication (Réel)

13 mai 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

5 décembre 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 novembre 2024

Dernière vérification

1 novembre 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • HSC-MS-19-0787
  • R21DK122234 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Nous partagerons toutes les données des participants (qui seront anonymisées) concernant nos échantillons de plasma, les échantillons de tissu adipeux sous-cutané et les cellules mononucléaires du sang périphérique. Un protocole d'étude et un plan d'analyse statistique seront disponibles conformément à la politique de clinicaltrials.gov.

Délai de partage IPD

Les données seront disponibles un an après la date d'achèvement primaire de l'essai clinique, ou 6 mois après la publication, ou 18 mois après la date de fin de la subvention - selon la première éventualité. Les données seront alors disponibles indéfiniment.

Critères d'accès au partage IPD

Tout le monde peut accéder aux données via clinicaltrials.gov. Le cas échéant, les données seront également partagées via le réseau d'information de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK).

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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