Terapia GLP-1: il ruolo della segnalazione di IL-6 e del rimodellamento del tessuto adiposo nella risposta metabolica

Le incretine, gli analoghi del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), migliorano il controllo del glucosio nel diabete mellito di tipo 2 e contrastano l'obesità attraverso meccanismi che non sono completamente compresi. I dati preliminari dei ricercatori mostrano che, in soggetti umani e topi prediabetici, la terapia analogica del GLP-1 induce un aumento dell'interleuchina-6 plasmatica (IL-6), un trasduttore del segnale di attivazione delle citochine e attivatore della segnalazione di trascrizione 3 (STAT3), che induce la differenziazione degli adipociti marroni (beige) nel tessuto adiposo (AT). I ricercatori hanno scoperto che l'induzione di IL-6 nel plasma avviene attraverso la stimolazione del recettore GLP-1 (GLP-1R) nei leucociti. È interessante notare che gli studi sui roditori indicano che anche la segnalazione GLP-1 / GLP-1R induce AT beiging. Sulla base di queste osservazioni, i ricercatori ipotizzano che le incretine inducano l'imbrunimento AT in parte tramite la segnalazione transitoria del recettore IL-6/IL-6 (IL-6R)/STAT3. L'obiettivo principale è chiarire ulteriormente il ruolo della segnalazione di IL-6 e GLP-1 nella mediazione degli effetti metabolici benefici della terapia con incretina. Gli studi saranno messi in parallelo in una sperimentazione clinica umana, un modello di coltura cellulare umana e un modello di obesità indotta dalla dieta del topo. Verrà utilizzata una terapia analogica del GLP-1 combinata con un anticorpo bloccante l'IL-6. Lo scopo specifico 1 è (A) studiare l'induzione di IL-6 / la segnalazione a valle di STAT3 e l'imbrunimento di AT dopo terapia con incretina in soggetti umani prediabetici; e (B) convalidare i topi come modello per studiare la segnalazione di IL-6 indotta da incretina come mediatore dell'imbrunimento AT. Obiettivo specifico 2 è (A) indagare se gli effetti dell'analogo del GLP-1 sull'adipogenesi beige dipendono dalla segnalazione di IL-6 nei progenitori degli adipociti umani; e (B) indagare se gli effetti analoghi del GLP-1 sull'adipogenesi beige dipendono dalla segnalazione di IL-6 nei topi. Si prevede che 1) la segnalazione analogica del GLP-1 tramite GLP-1R induca la secrezione di IL-6 da parte dei leucociti e 2) la terapia analogica del GLP-1 induca l'imbrunimento del tessuto adiposo tramite sia la segnalazione diretta di GLP-1 / GLP-1R sia l'incretina indiretta segnalazione IL-6 / IL-6R / STAT3 indotta. I risultati di questo nuovo studio forniranno approfondimenti critici sui meccanismi anti-obesità degli analoghi del GLP-1 e serviranno come base per lo sviluppo di terapie più mirate per il diabete e l'obesità. Comprendere gli effetti antidiabetici dell'IL-6 sarà importante anche per interpretare i risultati del blocco dell'IL-6, un approccio terapeutico per i pazienti con diabete e altre condizioni infiammatorie, che potrebbe dover essere riconsiderato.