Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

GLP-1-therapie: de rol van IL-6-signalering en hermodellering van vetweefsel bij metabole respons

13 november 2024 bijgewerkt door: Absalon D Gutierrez, The University of Texas Health Science Center, Houston
Dit project onderzoekt de anti-obesitas mechanismen van glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) analogen, die gebruikt worden bij de behandeling van menselijke obesitas en diabetes mellitus. De onderzoekers zullen testen of GLP-1 secretie induceert van interleukine-6 ​​(IL-6), een cytokine dat mogelijk samenwerkt met GLP-1-analogen om de vorming van bruin vet te induceren, dat antidiabetische eigenschappen heeft. De resultaten zullen toekomstige therapieën voor obesitas en diabetes mellitus sturen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Incretinen, de analogen van glucagonachtig peptide-1 (GLP-1), verbeteren de glucoseregulatie bij diabetes mellitus type 2 en gaan obesitas tegen via mechanismen die niet volledig worden begrepen. De voorlopige gegevens van de onderzoekers tonen aan dat GLP-1-analoge therapie bij mensen met prediabetes en muizen een toename induceert van plasma-interleukine-6 ​​(IL-6), een cytokine-activerende signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT3)-signalering, die induceert bruine (beige) adipocytendifferentiatie in vetweefsel (AT). De onderzoekers ontdekten dat plasma-IL-6-inductie plaatsvindt door stimulatie van de GLP-1-receptor (GLP-1R) in leukocyten. Interessant is dat onderzoeken bij knaagdieren aangeven dat GLP-1 / GLP-1R-signalering ook AT-vorming induceert. Op basis van deze waarnemingen veronderstellen de onderzoekers dat incretines AT-bruining induceren, gedeeltelijk via voorbijgaande IL-6 / IL-6-receptor (IL-6R) / STAT3-signalering. Het primaire doel is om de rol van IL-6- en GLP-1-signalering bij het mediëren van gunstige metabole effecten van incretinetherapie verder op te helderen. Studies zullen parallel lopen in een klinische proef bij mensen, een model voor menselijke celkweek en een model voor door voeding geïnduceerde obesitas bij muizen. GLP-1-analoge therapie in combinatie met een IL-6-blokkerend antilichaam zal worden gebruikt. Specifiek doel 1 is om (A) IL-6-inductie / stroomafwaartse STAT3-signalering en AT-bruining na incretinetherapie bij prediabetische menselijke proefpersonen te onderzoeken; en (B) valideer muizen als een model om incretine-geïnduceerde IL-6-signalering te bestuderen als een bemiddelaar van AT-bruining. Specifiek doel 2 is om (A) te onderzoeken of effecten van GLP-1-analogen op beige adipogenese afhankelijk zijn van IL-6-signalering in voorlopercellen van menselijke adipocyten; en (B) onderzoeken of GLP-1-analoge effecten op beige adipogenese afhankelijk zijn van IL-6-signalering bij muizen. Verwacht wordt dat 1) GLP-1-analoge signalering via GLP-1R IL-6-secretie door leukocyten induceert, en 2) GLP-1-analoge therapie bruining van vetweefsel induceert via zowel directe GLP-1/GLP-1R-signalering als indirecte incretine- geïnduceerde IL-6 / IL-6R / STAT3-signalering. De resultaten van deze nieuwe studie zullen kritische inzichten opleveren over de anti-obesitasmechanismen van GLP-1-analogen en dienen als basis voor het ontwikkelen van meer gerichte therapieën voor diabetes en obesitas. Het begrijpen van de antidiabetische IL-6-effecten zal ook belangrijk zijn voor het interpreteren van de resultaten van IL-6-blokkade, een therapeutische benadering voor patiënten met diabetes en andere ontstekingsaandoeningen, die mogelijk opnieuw moeten worden overwogen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

23

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Texas
      • Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
        • The University of Texas Health Science Center at Houston

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 50 jaar (Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Mannen en vrouwen, leeftijd 18-50 jaar
  2. Diagnose van prediabetes - gedefinieerd als ofwel verminderde nuchtere glucose (nuchtere glucose van 100-125 mg/dl), verminderde glucosetolerantie (2 uur postprandiale bloedglucose van 140-199 mg/dl na 75 gram orale glucoseprovocatie), en/ of een hemoglobine A1C variërend van 5,5% tot 6,4%.
  3. BMI ≤ 35 kg/m2
  4. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een aanvaardbare methode voor zwangerschapspreventie te gebruiken (barrièremethoden, onthouding, orale anticonceptie, vaginale ringen, langwerkende omkeerbare anticonceptiva of chirurgische sterilisatie) voor de duur van het onderzoek
  5. Patiënten moeten de volgende laboratoriumwaarden hebben: hematocriet ≥ 33 vol%, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min per 1,73 m2, ASAT (SGOT) < 2,5 maal ULN, ALAT (SGPT) < 2,5 maal ULN, alkalische fosfatase < 2,5 maal ULN
  6. Als patiënten antihypertensiva (anders dan bètablokkers) en/of lipidenverlagende medicijnen krijgen, moeten ze gedurende het onderzoek een stabiele dosis krijgen.
  7. Als patiënten NSAID's of antioxiderende vitamines krijgen, moeten deze een week voor aanvang van de studie worden stopgezet en mogen ze niet opnieuw worden gestart tijdens de studie.
  8. Als de patiënt schildkliermedicatie gebruikt, moeten deze worden gedoseerd om hypo- of hyperthyreoïdie onder controle te krijgen.

Uitsluitingscriteria:

  1. Geschiedenis van diabetes mellitus type 1 of type 2
  2. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
  3. Medicijnen: bètablokkers, corticosteroïden, monoamineoxidaseremmers, diabetesmedicatie (waaronder incretine-mimetica en thiazolidinedionen) en/of immunosuppressieve therapie gedurende de afgelopen 2 maanden.
  4. Ongecontroleerde hypo- of hyperthyreoïdie
  5. Actueel tabaksgebruik
  6. Actieve maligniteit
  7. Geschiedenis van klinisch significante hart-, lever- of nieraandoeningen.
  8. Geschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie op studiemedicatie, een ander incretine-mimeticum, een andere formulering van aanvullende vitamine B12 en / of kobalt
  9. Persoonlijke of familiegeschiedenis van Leber erfelijke oogzenuwatrofie
  10. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
  11. Gedwongen detentie voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijvoorbeeld infectieziekte) ziekte
  12. Voorgeschiedenis van pancreatitis, medullaire schildklierkanker of multipele endocriene neoplasie type 2 (MEN 2)
  13. Serum vitamine B12-niveau boven de bovengrens van assaydetectie

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Fundamentele wetenschap
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Crossover-opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Cyanocobalamine en vervolgens Dulaglutide
Deelnemers kregen eerst 1000 mcg cyanocobalamine (vitamine B12) wekelijks subcutaan gedurende 6 weken. Na een wash-outperiode van 3 weken kregen ze gedurende 2 weken wekelijks Dulaglutide 0,75 mg subcutaan, gevolgd door 1,5 mg wekelijks subcutaan gedurende 4 weken.
Geneesmiddel: Cyanocobalamine
Cyanocobalamine (vitamine B12) 1000 mcg subcutaan wekelijks gedurende 6 weken.
Andere namen:
  • Vitamine b12
Geneesmiddel: Dulaglutide
Dulaglutide 0,75 mg subcutaan wekelijks gedurende 2 weken, gevolgd door 1,5 mg subcutaan wekelijks gedurende 4 weken
Andere namen:
  • Truliciteit
Experimenteel: Dulaglutide en vervolgens cyanocobalamine
Deelnemers kregen eerst Dulaglutide 0,75 mg subcutaan per week gedurende 2 weken, gevolgd door 1,5 mg subcutaan per week gedurende 4 weken. Na een wash-out periode van 3 weken wordt vervolgens gedurende 6 weken wekelijks Cyanocobalamine (vitamine B12) 1000 mcg onderhuids toegediend.
Geneesmiddel: Cyanocobalamine
Cyanocobalamine (vitamine B12) 1000 mcg subcutaan wekelijks gedurende 6 weken.
Andere namen:
  • Vitamine b12
Geneesmiddel: Dulaglutide
Dulaglutide 0,75 mg subcutaan wekelijks gedurende 2 weken, gevolgd door 1,5 mg subcutaan wekelijks gedurende 4 weken
Andere namen:
  • Truliciteit

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Cytokine Interleukine-6 ​​(IL-6) Messenger-ribonucleïnezuur (mRNA) niveau (uit vetweefsel)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
natuurlijke log-getransformeerde gegevens worden gerapporteerd
6 weken na aanvang van elke interventie
Ontkoppeling van eiwit 1 (UCP1) Messenger-ribonucleïnezuur (mRNA) niveau (uit vetweefsel)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
Uncoupling Protein 1 (UCP1) is een marker van beige/bruin vet. natuurlijke log-getransformeerde gegevens worden gerapporteerd
6 weken na aanvang van elke interventie
Signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT3) Bandintensiteit/Western Blot (uit vetweefsel)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
signaalintermediair met interleukine-6
6 weken na aanvang van elke interventie

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
PR-domein met 16 (PRDM16) messenger-ribonucleïnezuur (mRNA)-niveau ((uit vetweefsel)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
PR-domein dat 16 bevat (PRDM16) is een marker van beige/bruin vet. natuurlijke log-getransformeerde gegevens worden gerapporteerd.
6 weken na aanvang van elke interventie
Nicotinamide Adenine Dinucleotide Dehydrogenase (Ubiquinone) IJzer-zwaveleiwit3 (NDUFS3) (uit vetweefsel)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
marker van beige/bruin vet
6 weken na aanvang van elke interventie
Bèta1-adrenoceptor (ADRB1) (uit vetweefsel)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
marker van beige/bruin vet
6 weken na aanvang van elke interventie
Bèta2-adrenoceptor (ADRB2) (uit vetweefsel)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
marker van beige/bruin vet
6 weken na aanvang van elke interventie
Bèta3-adrenoceptor (ADRB3) (uit vetweefsel)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
marker van beige/bruin vet
6 weken na aanvang van elke interventie
Nucleaire factor Kappa B (NfKappaB) p65-bandintensiteit/Western-blot (van mononucleaire cellen uit perifeer bloed)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
signaalintermediair met interleukine-6
6 weken na aanvang van elke interventie
Interleukine-6 ​​(IL-6) mRNA (uit mononucleaire cellen uit perifeer bloed)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
cytokine
6 weken na aanvang van elke interventie
IL-6 (van mononucleaire cellen uit perifeer bloed)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
cytokine
6 weken na aanvang van elke interventie
Onderdrukker van cytokinesignalering 3 (SOCS3) Bandintensiteit/Western Blot (van mononucleaire cellen uit perifeer bloed)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
signaalintermediair met interleukine-6
6 weken na aanvang van elke interventie
Cytokine IL-6-niveau (uit plasma)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie

natuurlijke log-getransformeerde gegevens worden gerapporteerd.

Het "Maatregeltype" aangegeven als "Gemiddelde" verwijst feitelijk naar een "Aangepast Gemiddelde". Het gemiddelde werd aangepast voor het meteorologische seizoen. Het meteorologische seizoen (d.w.z. lente, zomer, herfst en winter) werd in de multivariabele analyse aangepast als een potentiële verstorende factor, omdat onevenwichtigheden in de omgevingstemperatuur tussen de onderzoeksarmen de bevindingen zouden kunnen beïnvloeden.
6 weken na aanvang van elke interventie
Niveau vrije vetzuren (uit plasma)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie

Het niveau van vrije vetzuren is een marker voor insulineresistentie. natuurlijke log-getransformeerde gegevens worden gerapporteerd

Het "Maatregeltype" aangegeven als "Gemiddelde" verwijst feitelijk naar een "Aangepast Gemiddelde". Het gemiddelde werd aangepast voor het meteorologische seizoen. Het meteorologische seizoen (d.w.z. lente, zomer, herfst en winter) werd in de multivariabele analyse aangepast als een potentiële verstorende factor, omdat onevenwichtigheden in de omgevingstemperatuur tussen de onderzoeksarmen de bevindingen zouden kunnen beïnvloeden.
6 weken na aanvang van elke interventie
Insulineniveau (uit plasma)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie

Insulineniveau is een marker voor insulineresistentie. natuurlijke log-getransformeerde gegevens worden gerapporteerd.

Het "Maatregeltype" aangegeven als "Gemiddelde" verwijst feitelijk naar een "Aangepast Gemiddelde". Het gemiddelde werd aangepast voor het meteorologische seizoen. Het meteorologische seizoen (d.w.z. lente, zomer, herfst en winter) werd in de multivariabele analyse aangepast als een potentiële verstorende factor, omdat onevenwichtigheden in de omgevingstemperatuur tussen de onderzoeksarmen de bevindingen zouden kunnen beïnvloeden.
6 weken na aanvang van elke interventie
Glucoseniveau (uit plasma)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
Glucoseniveau is een marker voor insulineresistentie. Het "Maatregeltype" aangegeven als "Gemiddelde" verwijst feitelijk naar een "Aangepast Gemiddelde". Het gemiddelde werd aangepast voor het meteorologische seizoen. Het meteorologische seizoen (d.w.z. lente, zomer, herfst en winter) werd in de multivariabele analyse aangepast als een potentiële verstorende factor, omdat onevenwichtigheden in de omgevingstemperatuur tussen de onderzoeksarmen de bevindingen zouden kunnen beïnvloeden.
6 weken na aanvang van elke interventie
Tumornecrosefactor – alfa (uit plasma)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie

natuurlijke log-getransformeerde gegevens worden gerapporteerd.

Het "Maatregeltype" aangegeven als "Gemiddelde" verwijst feitelijk naar een "Aangepast Gemiddelde". Het gemiddelde werd aangepast voor het meteorologische seizoen. Het meteorologische seizoen (d.w.z. lente, zomer, herfst en winter) werd in de multivariabele analyse aangepast als een potentiële verstorende factor, omdat onevenwichtigheden in de omgevingstemperatuur tussen de onderzoeksarmen de bevindingen zouden kunnen beïnvloeden.
6 weken na aanvang van elke interventie
Interleukine-4 (uit plasma)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
cytokine
6 weken na aanvang van elke interventie
Interleukine-10 (uit plasma)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
cytokine
6 weken na aanvang van elke interventie
Interleukine-11 (uit plasma)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
cytokine
6 weken na aanvang van elke interventie
Interleukine-13 (uit plasma)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
cytokine
6 weken na aanvang van elke interventie
Glucagon-achtig peptide-1 (uit plasma)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
Het "Maatregeltype" aangegeven als "Gemiddelde" verwijst feitelijk naar een "Aangepast Gemiddelde". Het gemiddelde werd aangepast voor het meteorologische seizoen. Het meteorologische seizoen (d.w.z. lente, zomer, herfst en winter) werd in de multivariabele analyse aangepast als een potentiële verstorende factor, omdat onevenwichtigheden in de omgevingstemperatuur tussen de onderzoeksarmen de bevindingen zouden kunnen beïnvloeden.
6 weken na aanvang van elke interventie
Homeostatische modelbeoordeling van insulineresistentie (HOMA-IR)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) is een marker voor insulineresistentie, berekend volgens de formule: nuchtere insuline (mU/ml) x nuchtere glucose (mmol/L)/22,5 Het "Maatregeltype" aangegeven als "Gemiddelde" verwijst feitelijk naar een "Aangepast Gemiddelde". Het gemiddelde werd aangepast voor het meteorologische seizoen. Het meteorologische seizoen (d.w.z. lente, zomer, herfst en winter) werd in de multivariabele analyse aangepast als een potentiële verstorende factor, omdat onevenwichtigheden in de omgevingstemperatuur tussen de onderzoeksarmen de bevindingen zouden kunnen beïnvloeden.
6 weken na aanvang van elke interventie
Vetbruining gemeten als standaardopnamewaarde (uit positronemissietomografie - computertomografie (PET-CT) aflezing)
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
Het "Maatregeltype" aangegeven als "Gemiddelde" verwijst feitelijk naar een "Aangepast Gemiddelde". Het gemiddelde werd aangepast voor het meteorologische seizoen. Het meteorologische seizoen (d.w.z. lente, zomer, herfst en winter) werd in de multivariabele analyse aangepast als een potentiële verstorende factor, omdat onevenwichtigheden in de omgevingstemperatuur tussen de onderzoeksarmen de bevindingen zouden kunnen beïnvloeden.
6 weken na aanvang van elke interventie
Oroboros zuurstofverbruik
Tijdsspanne: 6 weken na aanvang van elke interventie
maatstaf voor het zuurstofverbruik
6 weken na aanvang van elke interventie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

The University of Texas Health Science Center, Houston

Medewerkers

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Absalon D Gutierrez, MD, The University of Texas Health Science Center at Houston, Dept. of Medicine

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

15 mei 2020

Primaire voltooiing (Werkelijk)

6 oktober 2023

Studie voltooiing (Werkelijk)

6 oktober 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

6 mei 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

11 mei 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

13 mei 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

5 december 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

13 november 2024

Laatst geverifieerd

1 november 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • HSC-MS-19-0787
  • R21DK122234 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

We zullen alle deelnemergegevens (die geanonimiseerd zullen worden) met betrekking tot onze plasmamonsters, subcutane vetweefselmonsters en perifere mononucleaire bloedcellen delen. Een studieprotocol en plan voor statistische analyse zullen beschikbaar zijn zoals aangegeven in het beleid van clinicaltrials.gov.

IPD-tijdsbestek voor delen

De gegevens komen één jaar na de primaire voltooiingsdatum van de klinische proef beschikbaar, of 6 maanden na publicatie, of 18 maanden na de einddatum van de toekenning - afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De gegevens zijn dan voor onbepaalde tijd beschikbaar.

IPD-toegangscriteria voor delen

Iedereen heeft toegang tot de gegevens via clinicaltrials.gov. Indien van toepassing worden gegevens ook gedeeld via het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) Information Network.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren