TWICE-IRI：转移性结直肠癌患者使用阿柏西普、伊立替康（第 1 天或第 1,3 天）、5-氟尿嘧啶和亚叶酸的二线治疗优化。一项随机 III 期研究。 (TWICE-IRI)

纳入标准：

1. 提供签署并注明日期的知情同意书，并表示愿意在研究期间遵守所有研究程序和可用性，签署的书面知情同意书 (ICF)，
2. 愿意并能够遵守协议，
3. 年龄 18-75 岁，
4. 0-1 东部合作肿瘤小组表现状态 (ECOG PS)，
5. 预期寿命≥3个月，
6. 经组织学证实的结肠癌和/或直肠癌，
7. 确认无法切除的转移性疾病，
8. 根据 RECIST 标准 1.1 版，在 CT 扫描或 MRI 上至少有一处可测量和/或可评估的肿瘤转移，
9. 先前基于奥沙利铂的转移性疾病一线治疗（允许使用先前的贝伐珠单抗或抗 EGFR 单抗，但不是强制性的）- 完成任何先前基于奥沙利铂的辅助治疗后不到 6 个月可被视为一线治疗。 如果伊立替康的最后一次给药与疾病进展之间的间隔至少为 6 个月（即，无伊立替康间隔≥6 个月），则允许先前使用伊立替康联合奥沙利铂和 5FU 作为一线治疗。
10. 如果女性受试者有生育能力，则在纳入前 7 天内尿液和/或血清妊娠试验呈阴性，

11. 足够的临床实验室参数如下：

    • 血清总胆红素水平 ≤ 1.5 x 正常上限 (UNL)，
    • 中性粒细胞计数 ≥ 1.5x109/L，
    • 血小板计数≥100x109/L，
    • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升，
    • 血清肌酐水平 ≤ 150µM，
    • 血清白蛋白≥25克/升，
    • 钙 ≥ 1 x ULN
    • 碱性磷酸酶 (ALP) < 3 x ULN，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) < 3 x ULN（在肝转移的情况下，<5 x ULN），
    • 蛋白尿<2+（试纸尿液分析）或≤1g/24小时，
12. 对于有生育能力的女性和男性，同意从整个研究的筛选时间到任何研究药物的最后一剂给药后 6 个月使用有效的避孕方法。 高效避孕方法包括预先绝育、宫内节育器、宫内激素释放系统、口服或注射避孕药屏障方法和/或真正的禁欲），
13. 隶属于法国医疗保健系统。

排除标准：

1. 最近 6 个月的动脉血栓事件史（例如，心肌梗塞、脑血管意外或短暂性脑缺血发作），
2. 未控制的高血压（定义为收缩压 > 140 毫米汞柱和/或舒张压 > 90 毫米汞柱，尽管进行了最佳药物治疗），或有高血压危象史，或高血压脑病，
3. 先前使用阿柏西普，
4. 既往抗癌治疗的不良事件≥2 级（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 [NCI-CTCAE] 5.0 版），神经病变和脱发除外，
5. 肠梗阻、炎症性肠病
6. 已知的 DPD 缺陷。 如果患者不知道，应在筛查期间进行 DPD 检测（尿酸血症≥16ng/mL 的患者不符合条件），
7. 已知的 UGT1A1 缺陷（例如，吉尔伯特综合征、Crigler-Najjar 综合征）。 如果不知道患者的 UGT1A1 基因检测，应在高胆红素血症患者（即总胆红素水平 >1xULN）的筛查期间进行，
8. 在研究治疗开始时需要静脉注射抗生素的活动性感染，
9. 已知活动性感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV)，
10. 已知对任何研究药物的活性物质或成分过敏或超敏反应，
11. 目前怀孕或哺乳的妇女，
12. 无法遵守研究者判断的研究和后续程序，
13. 伴随的计划外抗肿瘤治疗（例如 化疗、分子靶向治疗、免疫治疗）
14. 同时使用圣约翰草药草 (millepertuis)、黄热病疫苗、减毒活疫苗 (LAV) 和苯妥英
15. 在研究治疗开始前 28 天或 5 个研究药物半衰期（以较长者为准）内使用任何其他研究药物治疗，
16. 任何其他疾病、活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染需要全身治疗、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现导致合理怀疑禁忌使用可能影响研究药物解释的疾病或病症结果，或者可能使受试者处于治疗并发症的高风险中。
17. 既往或并发恶性肿瘤，除了充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或患者在进入研究前三年无病的其他癌症，
18. 在研究治疗开始前 28 天内接受过外科手术（包括开放式活检、手术切除、伤口修复或任何其他涉及进入体腔的大手术）或重大外伤，或预计在课程期间需要进行大手术的研究。
19. 研究治疗开始后 2 天内进行的小手术，包括放置血管通路装置，
20. 开始研究治疗前 6 个月内有腹瘘、胃肠道 (GI) 穿孔、腹腔内脓肿或活动性胃肠道出血的病史。
21. 有临床意义的活动性心脏病（包括 NYHA III 级或 IV 级充血性心力衰竭）
22. 开始研究治疗前 6 个月内发生 3 级或 4 级静脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞）。