TWICE-IRI : Optimisation du traitement de deuxième ligne avec l'aflibercept, l'irinotécan (jour 1 ou jour 1,3), le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Une étude randomisée de phase III. (TWICE-IRI)

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé signé et daté et volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponibilité pour la durée de l'étude, Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et écrit,
2. Volonté et capable de se conformer au protocole,
3. 18-75 ans,
4. Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) de 0-1,
5. Espérance de vie ≥ 3 mois,
6. Carcinome histologiquement prouvé du côlon et/ou du rectum,
7. Maladie métastatique non résécable confirmée,
8. Au moins une métastase tumorale mesurable et/ou évaluable au scanner ou IRM selon les critères RECIST version 1.1,
9. Traitement antérieur de première intention à base d'oxaliplatine pour la maladie métastatique (l'utilisation antérieure de bevacizumab ou de mabs anti-EGFR est autorisée mais pas obligatoire) - Moins de 6 mois après la fin de tout traitement adjuvant antérieur à base d'oxaliplatine peut être considéré comme traitement de première intention thérapie. L'utilisation antérieure d'irinotécan en association avec l'oxaliplatine et le 5FU comme traitement de première intention est autorisée si l'intervalle entre la dernière administration d'irinotécan et la progression de la maladie est d'au moins 6 mois (c'est-à-dire, intervalle sans irinotécan ≥ 6 mois).
10. Test de grossesse urinaire et/ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion si le sujet de sexe féminin est en âge de procréer,

11. Paramètres de laboratoire clinique adéquats comme suit :

    • Taux de bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x limite supérieure normale (UNL),
    • Numération des neutrophiles ≥ 1,5x109/L,
    • Numération plaquettaire ≥ 100x109/L,
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL,
    • Taux de créatinine sérique ≤ 150µM,
    • Albumine sérique ≥ 25 g/L,
    • Calcium ≥ 1 x LSN
    • Phosphatase alcaline (ALP) < 3 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 3 x LSN (en cas de métastases hépatiques, < 5 x LSN),
    • Protéinurie <2+ (analyse d'urine sur bandelette) ou ≤1g/24h,
12. Pour les femmes en âge de procréer et pour les hommes, accord pour utiliser une méthode contraceptive efficace à partir du moment du dépistage tout au long de l'étude jusqu'à 6 mois après l'administration de la dernière dose de tout médicament à l'étude. Une méthode contraceptive hautement efficace consiste en une stérilisation préalable, un dispositif inter-utérin, un système intra-utérin de libération d'hormones, des méthodes de barrière contraceptives orales ou injectables et/ou une véritable abstinence sexuelle),
13. Affiliation au système de santé français.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'événement thrombotique artériel au cours des 6 derniers mois (par exemple, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire),
2. Hypertension artérielle non contrôlée (définie par une pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg malgré un traitement médical optimal), ou antécédent de crise hypertensive, ou d'encéphalopathie hypertensive,
3. Utilisation antérieure d'aflibercept,
4. Événements indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur de grade ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] version 5.0), à l'exception de la neuropathie et de l'alopécie,
5. Occlusion intestinale, maladie inflammatoire de l'intestin
6. Déficit connu en DPD. Si le patient n'est pas connu, un test de dépistage de la DPD doit être effectué pendant la période de dépistage (les patients atteints d'uracilemie ≥ 16 ng/mL ne sont pas éligibles),
7. Déficit connu en UGT1A1 (p. ex., syndrome de Gilbert, syndrome de Crigler-Najjar). S'il n'est pas connu du patient, un test génétique pour UGT1A1 doit être effectué pendant la période de dépistage pour les patients atteints d'hyperbilirubinémie (c'est-à-dire, taux de bilirubine totale> 1xULN),
8. Infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse au début du traitement à l'étude,
9. Infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC),
10. Allergie ou hypersensibilité connue à la substance active ou aux ingrédients de tout médicament à l'étude,
11. Femmes actuellement enceintes ou allaitantes,
12. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi jugées par l'investigateur,
13. Traitement antitumoral non planifié concomitant (par ex. chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, immunothérapie)
14. Utilisation concomitante de millepertuis, de vaccin contre la fièvre jaune, de vaccins vivants atténués (VLA) et de phénytoïne
15. Traitement avec tout autre médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies de l'agent expérimental (la plus longue des deux) avant le début du traitement à l'étude,
16. Toute autre maladie, infection bactérienne, virale ou fongique active, non contrôlée nécessitant une thérapie systémique, un dysfonctionnement métabolique, un examen physique ou un résultat de laboratoire clinique qui conduit à une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation des médicaments à l'étude pouvant affecter l'interprétation de les résultats, ou qui peuvent rendre le sujet à haut risque de complications du traitement.
17. Malignité antérieure ou concomitante, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre cancer pour lequel le patient n'a pas eu de maladie pendant trois ans avant l'entrée à l'étude,
18. Procédure chirurgicale (y compris biopsie ouverte, résection chirurgicale, révision de plaie ou toute autre intervention chirurgicale majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle) ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le cours de l'étude.
19. Intervention chirurgicale mineure, y compris la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 2 jours suivant le début du traitement à l'étude,
20. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale (GI), d'abcès intra-abdominal ou de saignement GI actif dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude.
21. Maladie cardiaque active cliniquement significative (y compris insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA)
22. Événement thromboembolique veineux (y compris embolie pulmonaire) de grade 3 ou 4 dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.