TWICE-IRI: optimización de la terapia de segunda línea con aflibercept, irinotecán (día 1 o día 1, 3), 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un estudio aleatorizado de fase III. (TWICE-IRI)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado firmado y fechado y voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio, Formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) escrito y firmado,
2. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo,
3. Edad 18-75 años,
4. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0-1,
5. Esperanza de vida ≥ 3 meses,
6. Carcinoma de colon y/o recto comprobado histológicamente,
7. Enfermedad metastásica irresecable confirmada,
8. Al menos una metástasis tumoral medible y/o evaluable en tomografía computarizada o resonancia magnética según los criterios RECIST versión 1.1,
9. Tratamiento previo de primera línea basado en oxaliplatino para la enfermedad metastásica (el uso de bevacizumab o mabs anti-EGFR previos está permitido pero no es obligatorio) - Menos de 6 meses desde la finalización de cualquier tratamiento adyuvante previo basado en oxaliplatino puede considerarse como de primera línea terapia. Se permite el uso previo de irinotecán en combinación con oxaliplatino y 5FU como terapia de primera línea si el intervalo entre la última administración de irinotecán y la progresión de la enfermedad es de al menos 6 meses (es decir, intervalo libre de irinotecán ≥6 meses).
10. Prueba de embarazo negativa en orina y/o suero dentro de los 7 días anteriores a la inclusión si la mujer está en edad fértil,

11. Parámetros de laboratorio clínico adecuados de la siguiente manera:

    • Nivel sérico de bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (UNL),
    • Recuento de neutrófilos ≥ 1,5x109/L,
    • Recuento de plaquetas ≥ 100x109/L,
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL,
    • Nivel de creatinina sérica ≤ 150 µM,
    • Albúmina sérica ≥ 25 g/L,
    • Calcio ≥ 1 x LSN
    • Fosfatasa alcalina (ALP) < 3 x ULN, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3 x ULN (en el caso de metástasis hepáticas, < 5 x ULN),
    • Proteinuria <2+ (análisis de orina con tira reactiva) o ≤1 g/24 horas,
12. Para las mujeres en edad fértil y para los hombres, acuerdo para usar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de la selección durante todo el estudio hasta 6 meses después de la administración de la última dosis de cualquier medicamento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos consisten en esterilización previa, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas, anticonceptivos orales o inyectables, métodos de barrera y/o verdadera abstinencia sexual).
13. Afiliación al sistema de salud francés.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de evento trombótico arterial en los últimos 6 meses (p. ej., infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio),
2. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva,
3. Uso previo de aflibercept,
4. Eventos adversos de terapia anticancerígena previa de grado ≥2 (Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI-CTCAE] versión 5.0), excepto neuropatía y alopecia,
5. Obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal
6. Deficiencia conocida de DPD. Si el paciente no lo conoce, se debe realizar una prueba de DPD durante el período de selección (los pacientes con uracilemia ≥16 ng/mL no son elegibles),
7. Deficiencia conocida de UGT1A1 (p. ej., síndrome de Gilbert, síndrome de Crigler-Najjar). Si no se conoce para el paciente, se deben realizar pruebas genéticas para UGT1A1 durante el período de selección para pacientes con hiperbilirrubinemia (es decir, nivel de bilirrubina total> 1xULN),
8. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos al comienzo del tratamiento del estudio,
9. Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC),
10. Alergia conocida o hipersensibilidad al principio activo o a los ingredientes de cualquier fármaco del estudio,
11. Mujeres actualmente embarazadas o amamantando,
12. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento a juicio del Investigador,
13. Terapia antitumoral no planificada concomitante (p. quimioterapia, terapia molecular dirigida, inmunoterapia)
14. Uso concomitante de hierba de San Juan (millepertuis), vacuna contra la fiebre amarilla, vacunas vivas atenuadas (LAV) y fenitoína
15. Tratamiento con cualquier otro medicamento en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas del agente en investigación (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio,
16. Cualquier otra enfermedad, infección bacteriana, viral o fúngica activa, no controlada que requiera terapia sistémica, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que lleve a una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de los medicamentos del estudio que pueda afectar la interpretación de los resultados, o que puedan poner al sujeto en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
17. Neoplasia maligna previa o concurrente, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer para el cual el paciente ha estado libre de enfermedad durante los tres años anteriores al ingreso al estudio,
18. Procedimiento quirúrgico (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que implique la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso de El estudio.
19. Procedimiento quirúrgico menor que incluye la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 2 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio,
20. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal (GI), absceso intraabdominal o sangrado GI activo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
21. Enfermedad cardíaca activa clínicamente significativa (incluida la insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA)
22. Evento tromboembólico venoso (incluida la embolia pulmonar) de grado 3 o 4 en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.