TWICE-IRI: Optimalizace terapie druhé linie s afliberceptem, irinotekanem (1. den nebo 1., 3. den), 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Randomizovaná studie fáze III. (TWICE-IRI)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného informovaného souhlasu a deklarovaná ochota dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie, Podepsaný písemný informovaný souhlas (ICF),
2. ochoten a schopen dodržovat protokol,
3. věk 18-75 let,
4. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0–1,
5. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce,
6. Histologicky prokázaný karcinom tlustého střeva a/nebo konečníku,
7. Potvrzené neresekovatelné metastatické onemocnění,
8. alespoň jedna měřitelná a/nebo hodnotitelná metastáza tumoru na CT nebo MRI podle kritérií RECIST verze 1.1,
9. Předchozí léčba první linie metastatického onemocnění na bázi oxaliplatiny (použití předchozího bevacizumabu nebo anti-EGFR mabs je povoleno, ale není povinné) – Za léčbu první volby lze považovat méně než 6 měsíců od dokončení jakékoli předchozí adjuvantní léčby na bázi oxaliplatiny terapie. Předchozí použití irinotekanu v kombinaci s oxaliplatinou a 5FU jako terapie první volby je povoleno, pokud je interval mezi posledním podáním irinotekanu a progresí onemocnění alespoň 6 měsíců (tj. interval bez irinotekanu ≥6 měsíců).
10. Negativní těhotenský test v moči a/nebo séru do 7 dnů před zařazením, pokud je žena v plodném věku,

11. Klinické laboratorní parametry odpovídající následujícím způsobem:

    • Hladina celkového bilirubinu v séru ≤ 1,5 x horní normální hranice (UNL),
    • počet neutrofilů ≥ 1,5x109/l,
    • počet krevních destiček ≥ 100x109/l,
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl,
    • hladina kreatininu v séru ≤ 150 µM,
    • sérový albumin ≥ 25 g/l,
    • Vápník ≥ 1 x ULN
    • Alkalická fosfatáza (ALP) < 3 x ULN, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 3 x ULN (v případě jaterních metastáz <5 x ULN),
    • Proteinurie <2+ (analýza moči proužkem) nebo ≤1 g/24 hodin,
12. Pro ženy ve fertilním věku a pro muže souhlas s používáním účinné antikoncepční metody od doby screeningu v průběhu studie do 6 měsíců po podání poslední dávky jakéhokoli studovaného léku. Vysoce účinná antikoncepční metoda sestává z předchozí sterilizace, meziděložního tělíska, nitroděložního systému uvolňujícího hormony, bariérových metod perorální nebo injekční antikoncepce a/nebo skutečné sexuální abstinence),
13. Příslušnost k francouzskému zdravotnickému systému.

Kritéria vyloučení:

1. anamnéza arteriální trombotické příhody za posledních 6 měsíců (např. infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka),
2. nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg navzdory optimální léčbě) nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie,
3. Před použitím afliberceptu,
4. Nežádoucí příhody z předchozí protinádorové terapie stupeň ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] verze 5.0), kromě neuropatie a alopecie,
5. Střevní obstrukce, zánětlivé onemocnění střev
6. Známý nedostatek DPD. Pokud to pacientovi není známo, mělo by být během screeningového období provedeno testování na DPD (nevhodní nejsou pacienti s uracilémií ≥16 ng/ml),
7. Známý nedostatek UGT1A1 (např. Gilbertův syndrom, Crigler-Najjarův syndrom). Pokud není pacientovi známo, genetické vyšetření na UGT1A1 by mělo být provedeno během období screeningu u pacientů s hyperbilirubinémií (tj. hladina celkového bilirubinu >1xULN),
8. aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika na začátku studijní léčby,
9. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B (HBV) nebo hepatitidou C (HCV),
10. Známá alergie nebo přecitlivělost na léčivou látku nebo složky jakéhokoli studovaného léku,
11. Ženy v současné době těhotné nebo kojící,
12. Neschopnost dodržet studijní a následné postupy podle posouzení zkoušejícího,
13. Souběžná neplánovaná protinádorová léčba (např. chemoterapie, molekulárně cílená terapie, imunoterapie)
14. Současné užívání třezalky tečkované (millepertuis), vakcíny proti žluté zimnici, živých atenuovaných vakcín (LAV) a fenytoinu
15. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným léčivým přípravkem během 28 dnů nebo 5 poločasů hodnocené látky (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby,
16. Jakékoli jiné onemocnění, aktivní, nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který vede k důvodnému podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití studovaných léků, které mohou ovlivnit interpretaci výsledky, nebo které mohou způsobit, že subjekt bude vystaven vysokému riziku komplikací léčby.
17. předchozí nebo souběžná malignita, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, pro kterou byl pacient tři roky před vstupem do studie bez onemocnění,
18. Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakéhokoli jiného velkého chirurgického zákroku zahrnujícího vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během kurzu studie.
19. Drobný chirurgický výkon včetně umístění zařízení pro cévní vstup do 2 dnů od zahájení studijní léčby,
20. Anamnéza abdominální píštěle, gastrointestinální (GI) perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
21. Klinicky významné aktivní srdeční onemocnění (včetně městnavého srdečního selhání třídy NYHA III nebo IV)
22. Venózní tromboembolická příhoda (včetně plicní embolie) 3. nebo 4. stupně během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.