TWICE-IRI: Optimierung der Zweitlinientherapie mit Aflibercept, Irinotecan (Tag 1 oder Tag 1,3), 5-Fluorouracile und Folinsäure bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs. Eine randomisierte Phase-III-Studie. (TWICE-IRI)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung und erklärter Bereitschaft, alle Studienverfahren und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie einzuhalten, unterzeichnete, schriftliche Einverständniserklärung (ICF),
2. Bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten,
3. Alter 18-75 Jahre,
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0-1,
5. Lebenserwartung ≥ 3 Monate,
6. Histologisch nachgewiesenes Kolon- und/oder Rektumkarzinom,
7. Bestätigte inoperable metastasierte Erkrankung,
8. Mindestens eine messbare und/oder auswertbare Tumormetastase im CT-Scan oder MRT gemäß RECIST-Kriterien Version 1.1,
9. Vorherige Oxaliplatin-basierte Erstlinientherapie für metastasierende Erkrankungen (die vorherige Anwendung von Bevacizumab oder Anti-EGFR-mab ist erlaubt, aber nicht obligatorisch) – Weniger als 6 Monate nach Abschluss einer vorherigen Oxaliplatin-basierten adjuvanten Therapie kann als Erstlinientherapie betrachtet werden Therapie. Die vorherige Anwendung von Irinotecan in Kombination mit Oxaliplatin und 5FU als Erstlinientherapie ist erlaubt, wenn der Abstand zwischen der letzten Irinotecan-Gabe und dem Fortschreiten der Erkrankung mindestens 6 Monate beträgt (dh Irinotecan-freies Intervall ≥ 6 Monate).
10. Negativer Urin- und/oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme, wenn das weibliche Subjekt im gebärfähigen Alter ist,

11. Klinische Laborparameter wie folgt angemessen:

    • Gesamtbilirubinspiegel im Serum ≤ 1,5 x obere Normalgrenze (UNL),
    • Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l,
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l,
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl,
    • Serumkreatininspiegel ≤ 150 µM,
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L,
    • Kalzium ≥ 1 x ULN
    • Alkalische Phosphatase (ALP) < 3 x ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 3 x ULN (bei Lebermetastasen < 5 x ULN),
    • Proteinurie <2+ (Teststreifen-Urinanalyse) oder ≤1g/24h,
12. Für Frauen im gebärfähigen Alter und für Männer Zustimmung zur Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Studie bis 6 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis eines Studienmedikaments. Eine hochwirksame Verhütungsmethode besteht aus einer vorherigen Sterilisation, einem Inter-Uterus-Gerät, einem intrauterinen hormonfreisetzenden System, oralen oder injizierbaren Verhütungsmitteln, Barrieremethoden und/oder echter sexueller Abstinenz).
13. Zugehörigkeit zum französischen Gesundheitssystem.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte eines arteriellen thrombotischen Ereignisses in den letzten 6 Monaten (z. B. Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke),
2. Unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie) oder Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie,
3. Vorherige Anwendung von Aflibercept,
4. Nebenwirkungen aus einer vorangegangenen Krebstherapie Grad ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] Version 5.0), außer Neuropathie und Alopezie,
5. Darmverschluss, entzündliche Darmerkrankung
6. Bekannter DPD-Mangel. Falls für den Patienten nicht bekannt, sollte während des Screeningzeitraums ein Test auf DPD durchgeführt werden (Patienten mit Urazilemie ≥ 16 ng/ml sind nicht geeignet).
7. Bekannter UGT1A1-Mangel (z. B. Gilbert-Syndrom, Crigler-Najjar-Syndrom). Falls für den Patienten nicht bekannt, sollte während des Screeningzeitraums für Patienten mit Hyperbilirubinämie (d. h. Gesamtbilirubinspiegel > 1 x ULN) ein genetischer Test auf UGT1A1 durchgeführt werden.
8. Aktive Infektion, die zu Beginn der Studienbehandlung intravenöse Antibiotika erfordert,
9. Bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV),
10. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder die Bestandteile eines Studienmedikaments,
11. Frauen, die derzeit schwanger sind oder stillen,
12. Unfähigkeit, die vom Prüfarzt beurteilten Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten,
13. Begleitende ungeplante Antitumortherapie (z. Chemotherapie, molekulare zielgerichtete Therapie, Immuntherapie)
14. Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautkraut (Millepertuis), Gelbfieberimpfstoff, attenuierten Lebendimpfstoffen (LAV) und Phenytoin
15. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung,
16. Jede andere Krankheit, aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine systemische Therapie erfordert, metabolische Dysfunktion, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die zu einem begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand führen, der die Verwendung von Studienmedikamenten kontraindiziert, die die Interpretation beeinflussen können die Ergebnisse, oder die das Subjekt einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen können.
17. Frühere oder gleichzeitige Malignität, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs oder anderen Krebsarten, für die der Patient drei Jahre vor Studieneintritt krankheitsfrei war,
18. Chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, chirurgische Resektion, Wundrevision oder jeder andere größere chirurgische Eingriff mit Eintritt in eine Körperhöhle) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Kurses des Studiums.
19. Kleiner chirurgischer Eingriff, einschließlich Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 2 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung,
20. Anamnese von Bauchfistel, gastrointestinaler (GI) Perforation, intraabdominellem Abszess oder aktiver GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
21. Klinisch signifikante aktive Herzerkrankung (einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV)
22. Venöses thromboembolisches Ereignis (einschließlich Lungenembolie) Grad 3 oder 4 innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.