TWICE-IRI: Optimering af andenlinjebehandling med aflibercept, irinotecan (dag 1 eller dag 1,3), 5-fluorouracile og folinsyre hos patienter med metastatisk tyktarmskræft. Et randomiseret fase III-studie. (TWICE-IRI)

Inklusionskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret informeret samtykke og erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed, underskrevet, skriftlig informeret samtykkeformular (ICF),
2. Villig og i stand til at overholde protokollen,
3. Alder 18-75 år,
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0-1,
5. Forventet levetid ≥ 3 måneder,
6. Histologisk påvist karcinom i tyktarmen og/eller endetarmen,
7. Bekræftet inoperabel metastatisk sygdom,
8. Mindst én målbar og/eller evaluerbar tumormetastase på CT-scanning eller MR pr. RECIST-kriterier version 1.1,
9. Tidligere oxaliplatin-baseret førstelinjebehandling for metastatisk sygdom (brug af tidligere bevacizumab- eller anti-EGFR-mabs er tilladt, men ikke obligatorisk) - Mindre end 6 måneder efter afslutning af enhver tidligere oxaliplatin-baseret adjuverende behandling kan betragtes som førstelinje terapi. Forudgående brug af irinotecan i kombination med oxaliplatin og 5FU som førstelinjebehandling er tilladt, hvis intervallet mellem den sidste administration af irinotecan og sygdomsprogression er mindst 6 måneder (dvs. irinotecanfrit interval ≥6 måneder).
10. Negativ urin- og/eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før inklusion, hvis kvinden er i den fødedygtige alder,

11. Kliniske laboratorieparametre tilstrækkelige som følger:

    • Serum totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (UNL),
    • Neutrofiltal ≥ 1,5x109/L,
    • Blodpladeantal ≥ 100x109/L,
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL,
    • Serum kreatinin niveau ≤ 150µM,
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L,
    • Calcium ≥ 1 x ULN
    • Alkalisk fosfatase (ALP) < 3 x ULN, alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) < 3 x ULN (i tilfælde af levermetastaser, <5 x ULN),
    • Proteinuri <2+ (dipstick urinalyse) eller ≤1g/24 timer,
12. For kvinder i den fødedygtige alder og for mænd, aftale om at bruge en effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet gennem hele undersøgelsen indtil 6 måneder efter administration af den sidste dosis af enhver undersøgelsesmedicin. Meget effektiv svangerskabsforebyggende metode består af forudgående sterilisation, inter-uterin anordning, intrauterint hormonfrigørende system, orale eller injicerbare svangerskabsforebyggende barrieremetoder og/eller ægte seksuel afholdenhed).
13. Tilknytning til fransk sundhedsvæsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med arteriel trombotisk hændelse inden for de sidste 6 måneder (f.eks. myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald),
2. Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg trods optimal medicinsk behandling), eller historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati,
3. Tidligere brug af aflibercept,
4. Bivirkninger fra tidligere anticancerterapi grad ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] version 5.0), bortset fra neuropati og alopeci,
5. Tarmobstruktion, inflammatorisk tarmsygdom
6. Kendt DPD-mangel. Hvis det ikke er kendt for patienten, bør testning for DPD udføres i screeningsperioden (patienter med uracilemi ≥16ng/ml er ikke kvalificerede).
7. Kendt UGT1A1-mangel (f.eks. Gilbert-syndrom, Crigler-Najjar-syndrom). Hvis det ikke er kendt for patienten, bør genetisk testning for UGT1A1 udføres i screeningsperioden for patienter med hyperbilirubinæmi (dvs. totalt bilirubinniveau >1xULN),
8. Aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika ved starten af ​​studiebehandlingen,
9. Kendt aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV),
10. Kendt allergi eller overfølsomhed over for det aktive stof eller ingredienser i ethvert forsøgslægemiddel,
11. Kvinder, der i øjeblikket er gravide eller ammer,
12. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer som vurderet af efterforskeren,
13. Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kemoterapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi)
14. Samtidig brug af johannesurt (millepertuis), gul feber-vaccine, levende svækkede vacciner (LAV) og phenytoin
15. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider for forsøgsmiddel (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling,
16. Enhver anden sygdom, aktiv, ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion, der kræver systemisk terapi, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller kliniske laboratoriefund, der fører til rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​undersøgelseslægemidler, der kan påvirke fortolkningen af resultaterne, eller som kan gøre forsøgspersonen i høj risiko for behandlingskomplikationer.
17. Tidligere eller samtidig malignitet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft eller anden cancer, for hvilken patienten har været sygdomsfri i tre år før studiestart,
18. Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af studiebehandlingen eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb under forløbet af undersøgelsen.
19. Mindre kirurgisk indgreb, herunder placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 2 dage efter start af undersøgelsesbehandling,
20. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal (GI) perforation, intraabdominal absces eller aktiv GI-blødning inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling.
21. Klinisk signifikant aktiv hjertesygdom (herunder NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt)
22. Venøs tromboembolisk hændelse (inklusive lungeemboli) grad 3 eller 4 inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling.