TWICE-IRI: Ottimizzazione della terapia di seconda linea con Aflibercept, Irinotecan (giorno 1 o giorno 1,3), 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti con carcinoma colorettale metastatico. Uno studio randomizzato di fase III. (TWICE-IRI)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato firmato e datato e dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio, Modulo di consenso informato (ICF) firmato e scritto,
2. Disposti e in grado di rispettare il protocollo,
3. Età 18-75 anni,
4. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0-1,
5. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi,
6. Carcinoma istologicamente provato del colon e/o del retto,
7. Malattia metastatica non resecabile confermata,
8. Almeno una metastasi tumorale misurabile e/o valutabile alla TAC o alla risonanza magnetica secondo i criteri RECIST versione 1.1,
9. Precedente terapia di prima linea a base di oxaliplatino per la malattia metastatica (l'uso precedente di bevacizumab o mab anti-EGFR è consentito ma non obbligatorio) - Meno di 6 mesi dal completamento di qualsiasi precedente terapia adiuvante a base di oxaliplatino può essere considerata come prima linea terapia. L'uso precedente di irinotecan in combinazione con oxaliplatino e 5FU come terapia di prima linea è consentito se l'intervallo tra l'ultima somministrazione di irinotecan e la progressione della malattia è di almeno 6 mesi (ossia, intervallo senza irinotecan ≥6 mesi).
10. Test di gravidanza su urina e/o siero negativo entro 7 giorni prima dell'inclusione se il soggetto di sesso femminile è in età fertile,

11. Parametri clinici di laboratorio adeguati come segue:

    • Livello sierico di bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale (UNL),
    • Conta dei neutrofili ≥ 1,5x109/L,
    • Conta piastrinica ≥ 100x109/L,
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL,
    • Livello di creatinina sierica ≤ 150 µM,
    • Albumina sierica ≥ 25 g/L,
    • Calcio ≥ 1 x ULN
    • Fosfatasi alcalina (ALP) < 3 x ULN, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3 x ULN (in caso di metastasi epatiche, <5 x ULN),
    • Proteinuria <2+ (analisi delle urine con stick) o ≤1g/24 ore,
12. Per le donne in età fertile e per gli uomini, accordo sull'uso di un metodo contraccettivo efficace dal momento dello screening durante lo studio fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di qualsiasi farmaco in studio. Metodo contraccettivo altamente efficace costituito da sterilizzazione preventiva, dispositivo intrauterino, sistema di rilascio ormonale intrauterino, metodi di barriera contraccettivi orali o iniettabili e/o vera astinenza sessuale),
13. Affiliazione al sistema sanitario francese.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di evento trombotico arterioso negli ultimi 6 mesi (ad es. infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio),
2. Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg nonostante la terapia medica ottimale), o anamnesi di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva,
3. Uso precedente di aflibercept,
4. Eventi avversi da precedente terapia antitumorale di grado ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] versione 5.0), ad eccezione di neuropatia e alopecia,
5. Ostruzione intestinale, malattia infiammatoria intestinale
6. Carenza nota di DPD. Se il paziente non è noto, il test per la DPD deve essere eseguito durante il periodo di screening (i pazienti con uracilemia ≥16ng/mL non sono idonei),
7. Deficit noto di UGT1A1 (p. es., sindrome di Gilbert, sindrome di Crigler-Najjar). Se non è noto per il paziente, il test genetico per UGT1A1 deve essere eseguito durante il periodo di screening per i pazienti con iperbilirubinemia (ossia, livello di bilirubina totale >1xULN),
8. Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa all'inizio del trattamento in studio,
9. Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (HBV) o epatite C (HCV),
10. Allergia o ipersensibilità nota al principio attivo o agli ingredienti di qualsiasi farmaco in studio,
11. Donne attualmente in stato di gravidanza o allattamento,
12. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up come giudicato dallo sperimentatore,
13. Terapia antitumorale non pianificata concomitante (ad es. chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia)
14. Uso concomitante di erba di San Giovanni (millepertuis), vaccino contro la febbre gialla, vaccini vivi attenuati (LAV) e fenitoina
15. Trattamento con qualsiasi altro medicinale sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite dell'agente sperimentale (qualunque sia più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio,
16. Qualsiasi altra malattia, infezione batterica, virale o fungina attiva e incontrollata che richieda una terapia sistemica, disfunzione metabolica, riscontro di esame fisico o riscontro di laboratorio clinico che induca a ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso dei farmaci in studio che possono influenzare l'interpretazione di i risultati, o che possono esporre il soggetto ad alto rischio di complicanze del trattamento.
17. Tumore maligno precedente o concomitante, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o altro tumore per il quale il paziente è stato libero da malattia per tre anni prima dell'ingresso nello studio,
18. Procedura chirurgica (inclusa biopsia aperta, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
19. Procedura chirurgica minore, compreso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 2 giorni dall'inizio del trattamento in studio,
20. - Anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale (GI), ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
21. Malattia cardiaca attiva clinicamente significativa (inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV)
22. Evento tromboembolico venoso (inclusa l'embolia polmonare) di grado 3 o 4 entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.