TO GANGER IRI: Optimalisering av andrelinjebehandling med aflibercept, irinotekan (dag 1 eller dag 1,3), 5-fluorouracile og folinsyre hos pasienter med metastatisk tykktarmskreft. En randomisert fase III-studie. (TWICE-IRI)

Inklusjonskriterier:

1. Levering av signert og datert informert samtykke og uttalt vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet i løpet av studiens varighet, Signert, skriftlig Informed Consent Form (ICF),
2. Villig og i stand til å overholde protokollen,
3. Alder 18-75 år,
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0-1,
5. Forventet levealder ≥ 3 måneder,
6. Histologisk påvist karsinom i tykktarm og/eller rektum,
7. Bekreftet uoperabel metastatisk sykdom,
8. Minst én målbar og/eller evaluerbar tumormetastase på CT-skanning eller MR i henhold til RECIST-kriteriene versjon 1.1,
9. Tidligere oksaliplatinbasert førstelinjebehandling for metastatisk sykdom (bruk av tidligere bevacizumab- eller anti-EGFR-mabs er tillatt, men ikke obligatorisk) - Mindre enn 6 måneder etter fullføring av eventuell tidligere oksaliplatinbasert adjuvant behandling kan betraktes som førstelinje terapi. Tidligere bruk av irinotekan i kombinasjon med oksaliplatin og 5FU som førstelinjebehandling er tillatt dersom intervallet mellom siste administrering av irinotekan og sykdomsprogresjon er minst 6 måneder (dvs. irinotekanfritt intervall ≥6 måneder).
10. Negativ urin- og/eller serumgraviditetstest innen 7 dager før inkludering dersom kvinnelig forsøksperson er i fertil alder,

11. Kliniske laboratorieparametere er tilstrekkelige som følger:

    • Totalt bilirubinnivå i serum ≤ 1,5 x øvre normalgrense (UNL),
    • Nøytrofiltall ≥ 1,5x109/L,
    • Blodplateantall ≥ 100x109/L,
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL,
    • Serumkreatininnivå ≤ 150µM,
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L,
    • Kalsium ≥ 1 x ULN
    • Alkalisk fosfatase (ALP) < 3 x ULN, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 3 x ULN (i tilfelle levermetastaser, <5 x ULN),
    • Proteinuri <2+ (peilepinneurinalyse) eller ≤1g/24 timer,
12. For kvinner i fertil alder og for menn, avtale om å bruke en effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening gjennom hele studien til 6 måneder etter administrering av den siste dosen av noen studiemedisin. Svært effektiv prevensjonsmetode består av tidligere sterilisering, inter-uterin enhet, intrauterint hormonfrigjørende system, orale eller injiserbare prevensjonsbarrieremetoder og/eller ekte seksuell avholdenhet),
13. Tilknytning til fransk helsevesen.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med arteriell trombotisk hendelse de siste 6 månedene (f.eks. hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep),
2. Ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling), eller historie med hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati,
3. Tidligere bruk av aflibercept,
4. Bivirkninger fra tidligere behandling mot kreft grad ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] versjon 5.0), bortsett fra nevropati og alopecia,
5. Tarmobstruksjon, inflammatorisk tarmsykdom
6. Kjent DPD-mangel. Hvis det ikke er kjent for pasienten, bør testing for DPD utføres i løpet av screeningsperioden (pasienter med uracilemi ≥16ng/ml er ikke kvalifiserte),
7. Kjent UGT1A1-mangel (f.eks. Gilbert-syndrom, Crigler-Najjar-syndrom). Hvis ikke kjent for pasienten, bør genetisk testing for UGT1A1 utføres i løpet av screeningsperioden for pasienter med hyperbilirubinemi (dvs. totalt bilirubinnivå >1xULN),
8. Aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika ved oppstart av studiebehandling,
9. Kjent aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV),
10. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor det aktive stoffet eller ingrediensene i et studiemedisin,
11. Kvinner som for tiden er gravide eller ammer,
12. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer som vurderes av etterforskeren,
13. Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kjemoterapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi)
14. Samtidig bruk av johannesurt (millepertuis), gulfebervaksine, levende svekkede vaksiner (LAV) og fenytoin
15. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelseslegemiddel innen 28 dager eller 5 undersøkelsesmiddelhalveringstider (den som er lengst) før start av studiebehandlingen,
16. Enhver annen sykdom, aktiv, ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon som krever systemisk terapi, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som fører til rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruk av studiemedisiner som kan påvirke tolkningen av resultatene, eller som kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
17. Tidligere eller samtidig malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, in situ livmorhalskreft eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri for i tre år før studiestart,
18. Kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller enhver annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshule) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studiestart, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av kurset av studiet.
19. Mindre kirurgisk prosedyre inkludert plassering av en vaskulær tilgangsenhet, innen 2 dager etter start av studiebehandling,
20. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal (GI) perforering, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før start av studiebehandling.
21. Klinisk signifikant aktiv hjertesykdom (inkludert NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt)
22. Venøs tromboembolisk hendelse (inkludert lungeemboli) grad 3 eller 4 innen 6 måneder før start av studiebehandling.