TWICE-IRI: optimalisatie van tweedelijnstherapie met Aflibercept, irinotecan (dag 1 of dag 1,3), 5-fluorouracil en folinezuur bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. Een gerandomiseerde fase III-studie. (TWICE-IRI)

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek, ondertekend, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF),
2. Bereid en in staat om het protocol na te leven,
3. Leeftijd 18-75 jaar,
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van 0-1,
5. Levensverwachting ≥ 3 maanden,
6. Histologisch bewezen colon- en/of endeldarmcarcinoom,
7. Bevestigde inoperabele metastatische ziekte,
8. Ten minste één meetbare en/of evalueerbare tumormetastase op CT-scan of MRI volgens RECIST-criteria versie 1.1,
9. Eerdere eerstelijnsbehandeling op basis van oxaliplatine voor gemetastaseerde ziekte (het gebruik van eerdere bevacizumab of anti-EGFR-mabs is toegestaan ​​maar niet verplicht) - Minder dan 6 maanden na voltooiing van een eerdere adjuvante therapie op basis van oxaliplatine kan als eerstelijnsbehandeling worden beschouwd behandeling. Voorafgaand gebruik van irinotecan in combinatie met oxaliplatine en 5FU als eerstelijnsbehandeling is toegestaan ​​als het interval tussen de laatste toediening van irinotecan en ziekteprogressie ten minste 6 maanden is (dwz irinotecanvrij interval ≥6 maanden).
10. Negatieve urine- en/of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen vóór opname als vrouwelijke proefpersoon in de vruchtbare leeftijd is,

11. Klinische laboratoriumparameters adequaat als volgt:

    • Serum totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 x bovengrens normaal (UNL),
    • Aantal neutrofielen ≥ 1,5x109/L,
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100x109/L,
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dl,
    • Serumcreatininegehalte ≤ 150 µM,
    • Serumalbumine ≥ 25 g/L,
    • Calcium ≥ 1 x ULN
    • Alkalische fosfatase (ALP) < 3 x ULN, alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) < 3 x ULN (in het geval van levermetastasen, < 5 x ULN),
    • Proteïnurie <2+ (urineonderzoek met peilstok) of ≤1g/24uur,
12. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd en voor mannen, toestemming om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van screening gedurende de hele studie tot 6 maanden na toediening van de laatste dosis van een studiemedicatie. Zeer effectieve anticonceptiemethode bestaat uit voorafgaande sterilisatie, inter-uterien apparaat, intra-uterien hormoonafgevend systeem, orale of injecteerbare anticonceptiva, barrièremethoden en / of echte seksuele onthouding),
13. Aansluiting bij het Franse gezondheidszorgsysteem.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van arteriële trombotische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden (bijv. Myocardinfarct, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval),
2. Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg ondanks optimale medische therapie), of voorgeschiedenis van hypertensieve crisis, of hypertensieve encefalopathie,
3. Voorafgaand gebruik van aflibercept,
4. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie graad ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] versie 5.0), behalve voor neuropathie en alopecia,
5. Darmobstructie, inflammatoire darmziekte
6. Bekende DPD-deficiëntie. Indien niet bekend bij de patiënt, dient tijdens de screeningperiode op DPD te worden getest (patiënten met uracilemie ≥16ng/ml komen niet in aanmerking),
7. Bekende UGT1A1-deficiëntie (bijv. Gilbert-syndroom, Crigler-Najjar-syndroom). Indien niet bekend bij de patiënt, moeten genetische tests voor UGT1A1 worden uitgevoerd tijdens de screeningperiode voor patiënten met hyperbilirubinemie (d.w.z. totaal bilirubinegehalte >1xULN),
8. Actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn aan het begin van de studiebehandeling,
9. Bekende actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV),
10. Bekende allergie of overgevoeligheid voor de werkzame stof of ingrediënten van een onderzoeksgeneesmiddel,
11. Vrouwen die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven,
12. Onvermogen om studie- en follow-upprocedures na te leven zoals beoordeeld door de Onderzoeker,
13. Gelijktijdige ongeplande antitumortherapie (bijv. chemotherapie, moleculair gerichte therapie, immunotherapie)
14. Gelijktijdig gebruik van sint-janskruidkruid (millepertuis), vaccin tegen gele koorts, levend verzwakte vaccins (LAV) en fenytoïne
15. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling,
16. Elke andere ziekte, actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie die systemische therapie vereist, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die leidt tot een redelijk vermoeden van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen die de interpretatie van de resultaten, of waardoor de proefpersoon een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties.
17. Eerdere of gelijktijdige maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker of andere kanker waarvoor de patiënt drie jaar ziektevrij was voorafgaand aan deelname aan het onderzoek,
18. Chirurgische ingreep (inclusief open biopsie, chirurgische resectie, wondrevisie of enige andere grote operatie waarbij een lichaamsholte is binnengebracht) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de cursus van de studie.
19. Kleine chirurgische ingreep inclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 2 dagen na aanvang van de studiebehandeling,
20. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale (GI) perforatie, intra-abdominaal abces of actieve gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
21. Klinisch significante actieve hartziekte (waaronder NYHA klasse III of IV congestief hartfalen)
22. Veneuze trombo-embolische gebeurtenis (inclusief longembolie) graad 3 of 4 binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.