TWICE-IRI: Optimering av andrahandsterapi med aflibercept, irinotekan (dag 1 eller dag 1, 3), 5-fluorouracile och folinsyra hos patienter med metastaserad kolorektal cancer. En randomiserad fas III-studie. (TWICE-IRI)

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av undertecknat och daterat informerat samtycke och uttalad villighet att följa alla studieprocedurer och tillgänglighet under studiens varaktighet, undertecknat, skriftligt formulär för informerat samtycke (ICF),
2. Vill och kan följa protokollet,
3. Ålder 18-75 år,
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0-1,
5. Förväntad livslängd ≥ 3 månader,
6. Histologiskt bevisat karcinom i tjocktarmen och/eller ändtarmen,
7. Bekräftad ooperbar metastaserad sjukdom,
8. Minst en mätbar och/eller utvärderbar tumörmetastas på CT-skanning eller MRT enligt RECIST-kriterier version 1.1,
9. Tidigare oxaliplatinbaserad förstahandsbehandling för metastaserande sjukdom (användning av tidigare bevacizumab eller anti-EGFR mabs är tillåten men inte obligatorisk) - Mindre än 6 månader efter avslutad tidigare oxaliplatinbaserad adjuvant behandling kan betraktas som första linjen terapi. Tidigare användning av irinotekan i kombination med oxaliplatin och 5FU som förstahandsbehandling är tillåten om intervallet mellan den senaste administreringen av irinotekan och sjukdomsprogression är minst 6 månader (dvs. irinotekanfritt intervall ≥6 månader).
10. Negativt urin- och/eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före inkludering om kvinnlig patient är i fertil ålder,

11. Kliniska laboratorieparametrar är tillräckliga enligt följande:

    • Serum total bilirubinnivå ≤ 1,5 x övre normalgräns (UNL),
    • Neutrofilantal ≥ 1,5x109/L,
    • Trombocytantal ≥ 100x109/L,
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL,
    • Serumkreatininnivå ≤ 150 µM,
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L,
    • Kalcium ≥ 1 x ULN
    • Alkaliskt fosfatas (ALP) < 3 x ULN, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 3 x ULN (vid levermetastaser, <5 x ULN),
    • Proteinuri <2+ (provsticksurinanalys) eller ≤1g/24h,
12. För kvinnor i fertil ålder och för män, överenskommelse om att använda en effektiv preventivmetod från tidpunkten för screening under hela studien till 6 månader efter administrering av den sista dosen av något studieläkemedel. Mycket effektiv preventivmetod består av tidigare sterilisering, interuterin enhet, intrauterint hormonfrisättande system, orala eller injicerbara preventivmedelsbarriärmetoder och/eller sann sexuell avhållsamhet),
13. Anknytning till det franska sjukvårdssystemet.

Exklusions kriterier:

1. Anamnes med arteriell trombotisk händelse under de senaste 6 månaderna (t.ex. hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack),
2. Okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg trots optimal medicinsk behandling), eller historia av hypertensiv kris, eller hypertensiv encefalopati,
3. Tidigare användning av aflibercept,
4. Biverkningar från tidigare anticancerterapi grad ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] version 5.0), förutom neuropati och alopeci,
5. Tarmobstruktion, inflammatorisk tarmsjukdom
6. Känd DPD-brist. Om det inte är känt för patienten, bör testning för DPD göras under screeningsperioden (patienter med uracilemi ≥16ng/ml är inte berättigade).
7. Känd UGT1A1-brist (t.ex. Gilberts syndrom, Crigler-Najjars syndrom). Om det inte är känt för patienten, bör genetisk testning för UGT1A1 göras under screeningsperioden för patienter med hyperbilirubinemi (dvs total bilirubinnivå >1xULN),
8. Aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika i början av studiebehandlingen,
9. Känd aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV),
10. Känd allergi eller överkänslighet mot den aktiva substansen eller ingredienserna i något studieläkemedel,
11. Kvinnor som för närvarande är gravida eller ammar,
12. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsprocedurer som bedömts av utredaren,
13. Samtidig oplanerad antitumörbehandling (t.ex. kemoterapi, molekylär riktad terapi, immunterapi)
14. Samtidig användning av johannesört (millepertuis), vaccin mot gula febern, levande försvagade vacciner (LAV) och fenytoin
15. Behandling med något annat prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider för prövningsmedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas,
16. Varje annan sjukdom, aktiv, okontrollerad bakteriell, viral eller svampinfektion som kräver systemisk terapi, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som leder till rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindikerar användningen av studieläkemedel som kan påverka tolkningen av resultaten, eller som kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.
17. Tidigare eller samtidig malignitet, förutom adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, livmoderhalscancer in situ eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i tre år innan studiestarten,
18. Kirurgisk procedur (inklusive öppen biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller någon annan större operation som involverar inträde i en kroppshåla) eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före start av studiebehandlingen, eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under kursen av studien.
19. Mindre kirurgiskt ingrepp inklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 2 dagar efter påbörjad studiebehandling,
20. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal (GI) perforation, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blödning inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
21. Kliniskt signifikant aktiv hjärtsjukdom (inklusive NYHA klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt)
22. Venös tromboembolisk händelse (inklusive lungemboli) grad 3 eller 4 inom 6 månader innan studiebehandling påbörjas.