TWICE-IRI: Optymalizacja terapii drugiego rzutu za pomocą afliberceptu, irynotekanu (dzień 1 lub dzień 1,3), 5-fluorouracylu i kwasu foliowego u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Randomizowane badanie III fazy. (TWICE-IRI)

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody oraz deklarowanej chęci przestrzegania wszystkich procedur badania i dostępności na czas trwania badania, Podpisany, pisemny formularz świadomej zgody (ICF),
2. Chętny i zdolny do przestrzegania protokołu,
3. Wiek 18-75 lat,
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1,
5. Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące,
6. Histologicznie potwierdzony rak okrężnicy i/lub odbytnicy,
7. Potwierdzona nieoperacyjna choroba przerzutowa,
8. Co najmniej jeden wymierny i/lub możliwy do oceny przerzut nowotworu w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1,
9. Wcześniejsza terapia pierwszego rzutu oparta na oksaliplatynie w przypadku choroby przerzutowej (stosowanie wcześniejszego bewacyzumabu lub mabs anty-EGFR jest dozwolone, ale nie obowiązkowe) terapia. Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie irynotekanu w skojarzeniu z oksaliplatyną i 5-FU jako terapii pierwszego rzutu, jeśli przerwa między ostatnim podaniem irynotekanu a progresją choroby wynosi co najmniej 6 miesięcy (tzn. przerwa bez irynotekanu ≥6 miesięcy).
10. Negatywny wynik testu ciążowego z moczu i/lub surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem, jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym,

11. Kliniczne parametry laboratoryjne są odpowiednie w następujący sposób:

    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (UNL),
    • liczba neutrofili ≥ 1,5x109/l,
    • liczba płytek krwi ≥ 100x109/l,
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl,
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 150µM,
    • Albumina surowicy ≥ 25 g/l,
    • Wapń ≥ 1 x GGN
    • Fosfataza alkaliczna (ALP) < 3 x GGN, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 3 x GGN (w przypadku przerzutów do wątroby <5 x GGN),
    • Białkomocz <2+ (badanie paskowe moczu) lub ≤1 g/dobę,
12. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn zgoda na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji od momentu badania przesiewowego w trakcie badania do 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki dowolnego badanego leku. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji obejmuje uprzednią sterylizację, wkładkę wewnątrzmaciczną, wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony, barierowe metody antykoncepcji doustnej lub w postaci zastrzyków i/lub prawdziwą abstynencję seksualną),
13. Przynależność do francuskiego systemu opieki zdrowotnej.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia tętniczego zdarzenia zakrzepowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy (np. zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny),
2. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg pomimo optymalnego leczenia) lub przełom nadciśnieniowy w wywiadzie lub encefalopatia nadciśnieniowa,
3. wcześniejsze stosowanie afliberceptu,
4. Zdarzenia niepożądane z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej stopnia ≥2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] wersja 5.0), z wyjątkiem neuropatii i łysienia,
5. Niedrożność jelit, nieswoiste zapalenie jelit
6. Znany niedobór DPD. Jeśli pacjent nie jest znany, badanie w kierunku DPD należy wykonać w okresie przesiewowym (pacjenci z uracylemią ≥16ng/ml nie kwalifikują się),
7. Znany niedobór UGT1A1 (np. zespół Gilberta, zespół Criglera-Najjara). Jeśli nie jest to znane pacjentowi, podczas okresu przesiewowego u pacjentów z hiperbilirubinemią (tzn. stężenie bilirubiny całkowitej >1xGGN) należy wykonać badania genetyczne w kierunku UGT1A1.
8. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków na początku badanego leczenia,
9. Znane czynne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zapaleniem wątroby typu B (HBV) lub zapaleniem wątroby typu C (HCV),
10. Znana alergia lub nadwrażliwość na substancję czynną lub składniki jakiegokolwiek badanego leku,
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią,
12. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji w ocenie Badacza,
13. Jednoczesna nieplanowana terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, terapia celowana molekularnie, immunoterapia)
14. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego (millepertuis), szczepionki przeciw żółtej gorączce, żywych atenuowanych szczepionek (LAV) i fenytoiny
15. Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania badanego środka (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania,
16. Każda inna choroba, czynna, niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który prowadzi do uzasadnionego podejrzenia choroby lub stanu stanowiącego przeciwwskazanie do stosowania badanych leków, który może wpływać na interpretację wyniki lub które mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
17. przebyty lub współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego nowotworu, w przypadku którego pacjentka nie chorowała przez trzy lata przed włączeniem do badania,
18. Procedura chirurgiczna (w tym otwarta biopsja, resekcja chirurgiczna, rewizja rany lub jakakolwiek inna poważna operacja obejmująca wejście do jamy ciała) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
19. Drobny zabieg chirurgiczny obejmujący umieszczenie urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 2 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania,
20. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej lub czynnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
21. Klinicznie istotna czynna choroba serca (w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA)
22. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zatorowość płucna) stopnia 3. lub 4. w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.