TWICE-IRI: Otimização da terapia de segunda linha com Aflibercept, Irinotecan (Dia 1 ou Dia 1,3), 5-Fluorouracile e Ácido Folínico em Pacientes com Câncer Colorretal Metastático. Um estudo randomizado de fase III. (TWICE-IRI)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado e vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante a duração do estudo, Formulário de Consentimento Informado (TCLE) assinado e escrito,
2. Dispostos e capazes de cumprir o protocolo,
3. Idade 18-75 anos,
4. Status de Desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG PS) de 0-1,
5. Expectativa de vida ≥ 3 meses,
6. Carcinoma de cólon e/ou reto comprovado histologicamente,
7. Doença metastática irressecável confirmada,
8. Pelo menos uma metástase tumoral mensurável e/ou avaliável em tomografia computadorizada ou ressonância magnética de acordo com os critérios RECIST versão 1.1,
9. Terapia prévia de primeira linha baseada em oxaliplatina para doença metastática (o uso prévio de bevacizumabe ou mabs anti-EGFR é permitido, mas não obrigatório) - Menos de 6 meses após a conclusão de qualquer terapia adjuvante anterior baseada em oxaliplatina pode ser considerada como primeira linha terapia. O uso prévio de irinotecano em combinação com oxaliplatina e 5FU como terapia de primeira linha é permitido se o intervalo entre a última administração de irinotecano e a progressão da doença for de pelo menos 6 meses (isto é, intervalo sem irinotecano ≥6 meses).
10. Teste de gravidez de urina e/ou soro negativo dentro de 7 dias antes da inclusão se a mulher tiver potencial para engravidar,

11. Parâmetros laboratoriais clínicos adequados como segue:

    • Nível sérico de bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal (UNL),
    • Contagem de neutrófilos ≥ 1,5x109/L,
    • Contagem de plaquetas ≥ 100x109/L,
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL,
    • Nível de creatinina sérica ≤ 150µM,
    • Albumina sérica ≥ 25 g/L,
    • Cálcio ≥ 1 x LSN
    • Fosfatase alcalina (ALP) < 3 x LSN, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 3 x LSN (no caso de metástases hepáticas, <5 x LSN),
    • Proteinúria <2+ (dipstick urinálise) ou ≤1g/24horas,
12. Para mulheres com potencial para engravidar e para homens, concordância em usar um método contraceptivo eficaz desde o momento da triagem ao longo do estudo até 6 meses após a administração da última dose de qualquer medicamento do estudo. Método contraceptivo altamente eficaz consiste em esterilização prévia, dispositivo interuterino, sistema intrauterino de liberação de hormônio, métodos de barreira anticoncepcionais orais ou injetáveis ​​e/ou abstinência sexual verdadeira).
13. Afiliação ao sistema de saúde francês.

Critério de exclusão:

1. História de evento trombótico arterial nos últimos 6 meses (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório),
2. Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg apesar da terapia medicamentosa ideal), ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva,
3. Uso prévio de aflibercept,
4. Eventos adversos de grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] versão 5.0), exceto para neuropatia e alopecia,
5. Obstrução intestinal, doença inflamatória intestinal
6. Deficiência de DPD conhecida. Se não for conhecido pelo paciente, o teste para DPD deve ser feito durante o período de triagem (pacientes com uracilemia ≥16ng/mL não são elegíveis),
7. Deficiência de UGT1A1 conhecida (por exemplo, síndrome de Gilbert, síndrome de Crigler-Najjar). Se não for conhecido pelo paciente, o teste genético para UGT1A1 deve ser feito durante o período de triagem para pacientes com hiperbilirrubinemia (isto é, nível de bilirrubina total >1xULN),
8. Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos no início do tratamento do estudo,
9. Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV),
10. Alergia conhecida ou hipersensibilidade à substância ativa ou ingredientes de qualquer medicamento do estudo,
11. Mulheres atualmente grávidas ou amamentando,
12. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento conforme julgado pelo Investigador,
13. Terapia antitumoral não planejada concomitante (por exemplo, quimioterapia, terapia alvo molecular, imunoterapia)
14. Uso concomitante de erva de São João (millepertuis), vacina de febre amarela, vacinas vivas atenuadas (LAV) e fenitoína
15. Tratamento com qualquer outro medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do agente experimental (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo,
16. Qualquer outra doença, infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa e descontrolada que exija terapia sistêmica, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que leve a suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso dos medicamentos do estudo que possam afetar a interpretação de os resultados, ou que possam tornar o sujeito em alto risco de complicações do tratamento.
17. Malignidade prévia ou concomitante, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro câncer para o qual o paciente esteve livre de doença por três anos antes da entrada no estudo,
18. Procedimento cirúrgico (incluindo biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão da ferida ou qualquer outra cirurgia importante que envolva a entrada em uma cavidade corporal) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
19. Pequeno procedimento cirúrgico, incluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 2 dias após o início do tratamento do estudo,
20. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal (GI), abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
21. Doença cardíaca ativa clinicamente significativa (incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA)
22. Evento tromboembólico venoso (incluindo embolia pulmonar) grau 3 ou 4 dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.