4 型肌萎缩侧索硬化症和其他遗传性 RNA 加工神经系统疾病的临床表现和生物标志物

目的：4 型肌萎缩侧索硬化症 (ALS4) 是一种由 senataxin (SETX) 基因突变引起的遗传性运动神经元疾病。 这项研究的主要目标是收集 ALS4 患者的临床和分子生物标志物，以了解该疾病的自然病程和进展。 确定的生物标志物将作为评估 ALS4 未来治疗研究疗效的潜在工具。 该方案将主要寻求招募 SETX 基因突变的患者，并每年对这些人进行为期 3 年的随访。 预计会导致类似的 RNA 加工中断的基因突变个体（例如核糖核酸酶 H1 和 H2 (RNASEH1+2) 基因和 SETX 中的隐性突变将作为疾病对照并参与为期 3 年的随访以收集临床和分子生物标志物。 在方案 00-N-0043 或方案 12-N-0095 中识别出突变的 ALS4 和疾病控制受试者，或者之前进行过基因检测的受试者将是参加本研究的潜在候选人。 健康对照人群（相关的、未受影响的健康对照和无关的、健康的对照）将根据本研究进行筛选，并参与单次访问以收集临床和分子生物标志物。 健康对照人群将参与临床和分子生物标志物收集，以与 ALS4 队列进行比较。 相关的、未受影响的健康控制也可以根据协议 00-N-0043 进行筛选。 根据该协议，不会进行任何临床基因检测；但是，可以进行遗传修饰剂的研究测试。

研究人群：根据该方案将总共招募 315 名受试者。 该协议将寻求招募最多 65 名 SETX (ALS4) 突变参与者进行年度随访，以及最多 50 名疾病控制参与者在其他改变 RNA 处理的基因（例如 RNASEH1+2 和 SETX 功能丧失）中发生突变共济失调和动眼神经失用症 2 型 [AOA2] 患者的基因突变。 ALS4 和疾病对照组的多达 150 名相关的、未受影响的健康亲属也可以作为对照登记。 此外，还将招募最多 50 名年龄和性别与受影响的 ALS4 和疾病控制参与者相匹配的无关健康志愿者。

研究设计：将在 NIH 临床中心对患有 SETX 遗传性 ALS4 缺陷的患者进行评估，以表征该疾病的临床特征并收集临床和分子生物标志物。 将对疾病控制进行评估，以收集分子生物标志物和临床测量值，由研究人员酌情决定。 ALS4 患者和疾病控制参与者将每 12 个月（正负 60 天）向 NIH 报告进行临床和分子研究，总共 4 次就诊。 健康对照人群（相关的、未受影响的健康对照和无关的健康对照）将在单次访问中进行评估，以收集临床和分子生物标志物。 可以对相关的、未受影响的健康对照组、疾病对照组以及最多 15 名 ALS4 参与者进行亲自在参与者家中进行的场外访问。

结果测量：将不指定具体的主要和次要结果；然而，以下测量相对于基线的变化可用于表征研究过程中的基线状态和疾病进展：下肢的磁共振成像 (MRI) 评估（肌肉体积和脂肪分数）、双能量全身成分（去脂体重）的 X 射线吸收测定法 (DEXA) 扫描、上肢和下肢的定量肌肉力量测试 (QMT)、6 分钟计时步行测试 (6MTWT)、计时起走 (TUG)、30第二个椅子站立测试、捏力测试、活动卡分类 (ACS)、手臂、肩膀和手的残疾 (DASH) 以及带凹槽的钉板测试。 将在 ALS4 组和对照组（健康组和疾病组）中评估 RNA 加工的分子生物标志物，以确定那些疾病特异性的分子生物标志物（疾病与对照）以及那些提供 ALS4 疾病进展信息的分子生物标志物（早期与疾病） . 晚期疾病）。 神经肌肉超声临床测量、MRI、全身成分 DEXA 扫描（去脂体重）、上下肢 QMT、6MTWT、TUG、30 秒椅站试验、捏力、ACS、DASH、SF36 问卷、ALS 健康索引 (ALS-HI) 问卷、患者感知的功能变化问题和凹槽钉板测试将确定 ALS4 患者和其他遗传性 RNA 加工神经系统疾病的疾病严重程度。 来自 ALS4 患者的分子生物标志物将与健康对照组和疾病对照组进行比较，以确定哪些测量值对 ALS4 疾病具有特异性。