Manifestaciones clínicas y biomarcadores en la esclerosis lateral amiotrófica tipo 4 y otros trastornos neurológicos hereditarios del procesamiento del ARN

Objetivo: La esclerosis lateral amiotrófica tipo 4 (ELA4) es una forma hereditaria de enfermedad de la motoneurona causada por una mutación en el gen de la senataxina (SETX). El objetivo principal de este estudio será recolectar biomarcadores clínicos y moleculares de pacientes con ALS4 para comprender la historia natural y la progresión de la enfermedad. Los biomarcadores identificados servirán como herramientas potenciales para la evaluación de la eficacia en futuros estudios terapéuticos en ALS4. El protocolo buscará principalmente inscribir a pacientes con mutación en el gen SETX y seguir a estos individuos anualmente durante 3 años. Las personas con mutaciones en genes que se predice que darán como resultado una interrupción similar del procesamiento del ARN (como los genes de la ribonucleasa H1 y H2 (RNASEH1+2) y mutaciones recesivas en SETX servirán como controles de la enfermedad y participarán en el seguimiento durante 3 años para recoger biomarcadores clínicos y moleculares. Los sujetos de control de la enfermedad y ALS4 cuya mutación se identificó en el protocolo 00-N-0043 o el protocolo 12-N-0095, o aquellos a quienes se les realizaron pruebas genéticas previas, serán candidatos potenciales para participar en este estudio. Las poblaciones de control sanas (controles sanos relacionados, no afectados y controles sanos no relacionados) se evaluarán en este estudio y participarán en una sola visita para recolectar biomarcadores clínicos y moleculares. Las poblaciones de control sanas participarán en la recopilación de biomarcadores clínicos y moleculares para compararlos con la cohorte ALS4. Los controles sanos relacionados no afectados también pueden examinarse según el protocolo 00-N-0043. No se realizarán pruebas genéticas clínicas bajo este protocolo; sin embargo, se pueden realizar pruebas de investigación de modificadores genéticos.

Población de estudio: Habrá un total de 315 sujetos inscritos bajo este protocolo. El protocolo buscará inscribir hasta 65 participantes con mutación en SETX (ALS4) para seguimiento anual, y hasta 50 participantes de control de enfermedades con mutación en otros genes que alteran el procesamiento del ARN (p. ej., RNASEH1+2 y pérdida de la función SETX mutaciones en pacientes con ataxia y apraxia oculomotora tipo 2 [AOA2]). También se pueden inscribir como controles hasta 150 parientes sanos relacionados y no afectados de los grupos de control de la enfermedad y ALS4. Además, también se inscribirá un máximo de 50 voluntarios sanos no emparentados cuya edad y sexo coincidan con los participantes afectados por ALS4 y control de enfermedades.

Diseño del estudio: Los pacientes con defecto hereditario ALS4 en SETX serán evaluados en el centro clínico de los NIH para caracterizar las características clínicas de la enfermedad y recolectar biomarcadores clínicos y moleculares. Se evaluarán los controles de la enfermedad para recolectar biomarcadores moleculares y mediciones clínicas a discreción del investigador. Los pacientes con ALS4 y los participantes de Control de Enfermedades se presentarán en los NIH cada 12 meses (más o menos 60 días) para estudios clínicos y moleculares por un total de 4 visitas. Las poblaciones de control sanas (controles sanos relacionados, no afectados y controles sanos no relacionados) se evaluarán en una sola visita para recopilar biomarcadores clínicos y moleculares. Se puede completar una visita externa, realizada en persona en el hogar del participante, para el grupo de control sano no afectado relacionado, el grupo de control de la enfermedad y hasta 15 participantes de ALS4.

Medidas de resultado: No se especificarán resultados primarios y secundarios específicos; sin embargo, el cambio en las siguientes medidas desde el inicio se puede usar para caracterizar el estado inicial y la progresión de la enfermedad en el transcurso del estudio: evaluación de imágenes por resonancia magnética (IRM) de la extremidad inferior (volumen muscular y fracción de grasa), energía dual Escaneo de absorciometría de rayos X (DEXA) de la composición corporal total (masa corporal magra), prueba de fuerza muscular cuantitativa (QMT) de las extremidades superiores e inferiores, prueba de caminata cronometrada de 6 minutos (6MTWT), cronometrado arriba y andar (TUG), 30 segunda prueba de soporte de silla, prueba de fuerza de pellizco, clasificación de tarjeta de actividad (ACS), discapacidades del brazo, hombro y mano (DASH) y la prueba de tablero ranurado. Los biomarcadores moleculares del procesamiento del ARN se evaluarán en el grupo ALS4 y en los grupos de control (sanos y enfermos) para identificar aquellos biomarcadores moleculares que son específicos de la enfermedad (enfermedad frente a control), así como aquellos que informan sobre la progresión de la enfermedad en ALS4 (temprana frente a enfermedad). enfermedad avanzada). Mediciones clínicas de ultrasonido neuromuscular, resonancia magnética, exploración DEXA de la composición corporal total (masa corporal magra), QMT de las extremidades superiores e inferiores, 6MTWT, TUG, prueba de soporte de silla de 30 segundos, fuerza de pellizco, ACS, DASH, cuestionario SF36, ALS Health El cuestionario de índice (ALS-HI), la pregunta de cambio de función percibido por el paciente y la prueba de tablero ranurado proporcionarán una determinación de la gravedad de la enfermedad en pacientes con ALS4 y otros trastornos neurológicos hereditarios del procesamiento del ARN. Los biomarcadores moleculares de los pacientes con ALS4 se compararán con los grupos de control sanos y el grupo de control de la enfermedad para determinar qué mediciones son específicas de la enfermedad ALS4.