Kliniska manifestationer och biomarkörer vid amyotrofisk lateralskleros typ 4 och andra ärftliga neurologiska störningar av RNA-bearbetning

Syfte: Amyotrofisk lateralskleros typ 4 (ALS4) är en ärftlig form av motorneuronsjukdom orsakad av mutation i genen senataxin (SETX). Huvudmålet med denna studie kommer att vara att samla in kliniska och molekylära biomarkörer från patienter med ALS4 för att förstå sjukdomens naturliga historia och progression. De identifierade biomarkörerna kommer att fungera som potentiella verktyg för utvärdering av effekt i framtida terapeutiska studier i ALS4. Protokollet kommer i första hand att söka inkludera patienter med mutation i SETX-genen och följa dessa individer årligen i 3 år. Individer med mutationer i gener som förutspås resultera i en liknande störning av RNA-bearbetning (såsom gener för ribonukleas H1 och H2 (RNASEH1+2) och recessiva mutationer i SETX kommer att fungera som sjukdomskontroller och delta i uppföljning i 3 år för att samla in kliniska och molekylära biomarkörer. ALS4- och sjukdomskontrollämnen som har fått sin mutation identifierad i protokoll 00-N-0043 eller protokoll 12-N-0095, eller de som har genomgått tidigare genetiska tester kommer att vara potentiella kandidater för registrering i denna studie. Friska kontrollpopulationer (relaterade, opåverkade friska kontroller och icke-relaterade, friska kontroller) kommer att screenas för under denna studie och delta i ett enda besök för att samla in kliniska och molekylära biomarkörer. Friska kontrollpopulationer kommer att delta i insamling av kliniska och molekylära biomarkörer för jämförelse med ALS4-kohorten. Relaterade, opåverkade friska kontroller kan också screenas enligt protokoll 00-N-0043. Inga kliniska genetiska tester kommer att äga rum enligt detta protokoll; dock kan forskningstestning av genetiska modifierare utföras.

Studiepopulation: Det kommer att finnas totalt 315 försökspersoner inskrivna enligt detta protokoll. Protokollet kommer att sträva efter att registrera upp till 65 deltagare med mutation i SETX (ALS4) för årlig uppföljning, och upp till 50 sjukdomskontrolldeltagare med mutation i andra gener som förändrar RNA-bearbetning (t.ex. RNASEH1+2 och funktionsförlust SETX) mutationer hos patienter med ataxi och oculomotorisk apraxi typ 2[AOA2]). Upp till 150 relaterade, opåverkade friska släktingar till ALS4- och sjukdomskontrollgrupper kan också registreras som kontroller. Dessutom kommer maximalt 50 icke-relaterade friska frivilliga som matchar ålder och kön till de drabbade ALS4- och sjukdomskontrolldeltagare också att registreras.

Studiedesign: Patienter med ALS4 ärftlig defekt i SETX kommer att utvärderas vid NIH kliniska centrum för att karakterisera kliniska egenskaper hos sjukdomen och samla in kliniska och molekylära biomarkörer. Sjukdomskontroller kommer att utvärderas för att samla in molekylära biomarkörer och kliniska mätningar efter utredarens gottfinnande. Patienter med ALS4 och deltagare i sjukdomskontroll kommer att rapportera till NIH var 12:e månad (plus eller minus 60 dagar) för kliniska och molekylära studier för totalt 4 besök. Friska kontrollpopulationer (relaterade, opåverkade friska kontroller och icke-relaterade friska kontroller) kommer att utvärderas för ett enda besök för att samla in kliniska och molekylära biomarkörer. Ett besök utanför platsen, som utförs personligen i deltagarens hem, kan genomföras för den relaterade, opåverkade friska kontrollgruppen, sjukdomskontrollgruppen och för upp till 15 ALS4-deltagare.

Resultatmått: Inga specifika primära och sekundära utfall kommer att specificeras; dock kan förändringen i följande mått från baslinjen användas för att karakterisera baslinjestatus och sjukdomsprogression under studiens gång: magnetisk resonanstomografi (MRT) utvärdering av nedre extremiteten (muskelvolym och fettfraktion), dubbelenergi Röntgenabsorptiometri (DEXA) skanning av hela kroppssammansättningen (mager kroppsmassa), kvantitativ muskelstyrketestning (QMT) av de övre och nedre extremiteterna, 6 minuters tidsbestämt gångtest (6MTWT), timed up and go (TUG), 30 andra stolsställningstest, nypstyrketest, aktivitetskortsortering (ACS), funktionsnedsättningar i arm, axel och hand (DASH) och test med räfflade pegboard. Molekylära biomarkörer för RNA-bearbetning kommer att utvärderas i ALS4-gruppen och kontrollgrupperna (friska och sjukdomar) för att identifiera de molekylära biomarkörer som är sjukdomsspecifika (sjukdom kontra kontroll) såväl som de som är informativa om sjukdomsprogression i ALS4 (tidig vs. avancerad sjukdom). Kliniska mätningar av neuromuskulärt ultraljud, MRT, DEXA-skanning av hela kroppssammansättningen (mager kroppsmassa), QMT av de övre och nedre extremiteterna, 6MTWT, TUG, 30 sekunders stolställningstest, nypstyrka, ACS, DASH, SF36 frågeformulär, ALS Health Index (ALS-HI) frågeformulär, Patient-Perceived Change in Function Question, och grooved pegboard-test kommer att ge en bestämning av sjukdomens svårighetsgrad hos ALS4-patienter och andra ärftliga neurologiska störningar av RNA-bearbetning. De molekylära biomarkörerna från ALS4-patienter kommer att jämföras med de friska kontrollgrupperna och sjukdomskontrollgruppen för att avgöra vilka mätningar som är specifika för ALS4-sjukdomen.