Klinikai megnyilvánulások és biomarkerek a 4-es típusú amiotrófiás laterális szklerózisban és az RNS-feldolgozás egyéb öröklött neurológiai rendellenességeiben

Célkitűzés: A 4-es típusú amiotrófiás laterális szklerózis (ALS4) a motoros neuron betegség öröklött formája, amelyet a senataxin (SETX) gén mutációja okoz. A tanulmány fő célja az lesz, hogy klinikai és molekuláris biomarkereket gyűjtsenek az ALS4-ben szenvedő betegektől, hogy megértsék a betegség természetes történetét és progresszióját. Az azonosított biomarkerek potenciális eszközként szolgálnak majd a hatékonyság értékeléséhez az ALS4-ben végzett jövőbeni terápiás vizsgálatok során. A protokoll elsősorban a SETX gén mutációjával rendelkező betegek felvételére és évente 3 éven keresztül történő követésére törekszik. Azok az egyének, akiknek mutációja olyan génekben várható, amelyek az RNS-feldolgozás hasonló megzavarását eredményezik (mint például a ribonukleáz H1 és H2 (RNASEH1+2) gének és recesszív mutációk a SETX-ben), betegségkontrollként szolgálnak, és 3 évig részt vesznek a nyomon követésben. klinikai és molekuláris biomarkerek gyűjtése. A 00-N-0043 vagy a 12-N-0095 protokoll szerint mutációjukat azonosított ALS4 és betegségkontroll alanyok, vagy akik korábban genetikai vizsgálaton estek át, potenciális jelöltek lehetnek ebbe a vizsgálatba. Az egészséges kontrollpopulációkat (a rokon, nem érintett egészséges kontrollokat és a nem rokon, egészséges kontrollokat) szűrjük e vizsgálat során, és egyetlen látogatáson vesznek részt a klinikai és molekuláris biomarkerek gyűjtésére. Az egészséges kontrollpopulációk részt vesznek a klinikai és molekuláris biomarkerek gyűjtésében az ALS4 kohorszhoz való összehasonlítás céljából. A kapcsolódó, nem érintett egészséges kontrollok is szűrhetők a 00-N-0043 protokoll szerint. E protokoll alapján nem kerül sor klinikai genetikai vizsgálatra; a génmódosítók kutatási vizsgálata azonban elvégezhető.

Vizsgálati populáció: Összesen 315 alany vesz részt ebben a protokollban. A protokoll legfeljebb 65 SETX-ben (ALS4) mutációval rendelkező résztvevő felvételére törekszik az éves nyomon követés céljából, és legfeljebb 50 olyan betegség-kontroll résztvevőt, akiknek mutációi vannak más génekben, amelyek megváltoztatják az RNS-feldolgozást (pl. RNASEH1+2 és a SETX funkció elvesztése). mutációk ataxiában és 2-es típusú oculomotoros apraxiában [AOA2]). Legfeljebb 150 rokon, nem érintett egészséges rokon az ALS4-ből és a betegség-kontroll csoportból szintén bejegyezhető kontrollként. Ezenkívül legfeljebb 50 független egészséges önkéntest is beírnak, akik életkora és neme megfelel az érintett ALS4-nek és a betegség-kontroll résztvevőknek.

A vizsgálat tervezése: A SETX ALS4 öröklött defektusában szenvedő betegeket az NIH klinikai központjában értékelik, hogy jellemezzék a betegség klinikai jellemzőit, és összegyűjtsék a klinikai és molekuláris biomarkereket. A betegségkontrollokat a vizsgáló belátása szerint értékelik a molekuláris biomarkerek és a klinikai mérések összegyűjtése céljából. Az ALS4-ben és a Betegségkontrollban részt vevő betegek 12 havonta (plusz-mínusz 60 naponként) jelentkeznek az NIH-nál klinikai és molekuláris vizsgálatok céljából, összesen 4 viziten keresztül. Az egészséges kontrollpopulációkat (kapcsolódó, nem érintett egészséges kontrollok és nem rokon egészséges kontrollok) egyetlen látogatás során értékelik a klinikai és molekuláris biomarkerek összegyűjtése céljából. A résztvevő otthonában személyesen lebonyolított helyszíni látogatás elvégezhető a kapcsolódó, nem érintett egészséges kontrollcsoportnál, a betegségkontroll csoportnál és legfeljebb 15 ALS4 résztvevőnél.

Eredménymutatók: Nem határoznak meg konkrét elsődleges és másodlagos eredményeket; azonban a következő mérések kiindulási értékhez viszonyított változása felhasználható az alapállapot és a betegség progressziójának jellemzésére a vizsgálat során: az alsó végtag mágneses rezonancia képalkotás (MRI) értékelése (izomtérfogat és zsírfrakció), kettős energia Röntgen abszorpciós (DEXA) vizsgálat a teljes test összetételéről (sovány testtömeg), kvantitatív izomerőteszt (QMT) a felső és alsó végtagokon, 6 perces időzített sétateszt (6MTWT), időzített és indulás (TUG), 30 második székállványteszt, becsípőszilárdság-teszt, tevékenységkártyák rendezése (ACS), kar, váll és kéz fogyatékossága (DASH), valamint a barázdált pegboard teszt. Az RNS-feldolgozás molekuláris biomarkereit az ALS4-csoportban és a kontrollcsoportokban (egészségesek és betegek) értékelik, hogy azonosítsák azokat a molekuláris biomarkereket, amelyek betegségspecifikusak (betegség kontra kontroll), valamint azokat, amelyek a betegség ALS4-ben való progressziójáról tájékoztató jellegűek (korai vs. előrehaladott betegség). Neuromuszkuláris ultrahang klinikai mérései, MRI, teljes testösszetétel (sovány testtömeg) DEXA vizsgálat, felső és alsó végtag QMT, 6MTWT, TUG, 30 másodperces székteszt, csípéserő, ACS, DASH, SF36 kérdőív, ALS Health Az Index (ALS-HI) kérdőív, a beteg által észlelt funkcióváltozás kérdése és a barázdált pegboard teszt segítségével meghatározható a betegség súlyossága ALS4-betegeknél és az RNS-feldolgozás egyéb öröklött neurológiai rendellenességeiben. Az ALS4-betegek molekuláris biomarkereit összehasonlítják az egészséges kontrollcsoportokkal és a betegségkontroll-csoporttal, hogy meghatározzák, mely mérések jellemzőek az ALS4-betegségre.