Kliniske manifestasjoner og biomarkører i amyotrofisk lateral sklerose type 4 og andre arvelige nevrologiske lidelser ved RNA-behandling

Mål: Amyotrofisk lateral sklerose type 4 (ALS4) er en arvelig form for motorneuronsykdom forårsaket av mutasjon i genet senataxin (SETX). Hovedmålet med denne studien vil være å samle inn kliniske og molekylære biomarkører fra pasienter med ALS4 for å forstå sykdommens naturhistorie og progresjon. De identifiserte biomarkørene vil tjene som potensielle verktøy for evaluering av effekt i fremtidige terapeutiske studier i ALS4. Protokollen vil primært søke å registrere pasienter med mutasjon i SETX-genet og følge disse individene årlig i 3 år. Individer med mutasjon i gener som er spådd å resultere i en lignende forstyrrelse av RNA-prosessering (som ribonuklease H1 og H2 (RNASEH1+2) gener og recessive mutasjoner i SETX vil fungere som sykdomskontroller og delta i oppfølging i 3 år til samle kliniske og molekylære biomarkører. ALS4- og sykdomskontrollpersoner som har fått sin mutasjon identifisert i protokoll 00-N-0043 eller protokoll 12-N-0095, eller de som har hatt tidligere genetisk testing, vil være potensielle kandidater for registrering i denne studien. Friske kontrollpopulasjoner (relaterte, upåvirkede friske kontroller og urelaterte, friske kontroller) vil bli screenet for under denne studien og delta i et enkelt besøk for å samle kliniske og molekylære biomarkører. Friske kontrollpopulasjoner vil delta i innsamling av kliniske og molekylære biomarkører for sammenligning med ALS4-kohorten. Relaterte, upåvirkede friske kontroller kan også screenes under protokoll 00-N-0043. Ingen klinisk genetisk testing vil finne sted under denne protokollen; imidlertid kan forskningstesting av genmodifiserende stoffer utføres.

Studiepopulasjon: Det vil være totalt 315 forsøkspersoner registrert under denne protokollen. Protokollen vil søke å registrere opptil 65 deltakere med mutasjon i SETX (ALS4) for årlig oppfølging, og opptil 50 sykdomskontrolldeltakere med mutasjon i andre gener som endrer RNA-prosessering (f.eks. RNASEH1+2 og tap av funksjon SETX mutasjoner hos pasienter med ataksi og oculomotorisk apraksi type 2[AOA2]). Opptil 150 relaterte, upåvirkede friske slektninger av ALS4- og sykdomskontrollgruppene kan også registreres som kontroller. I tillegg vil maksimalt 50 urelaterte friske frivillige som er tilpasset alder og kjønn til de berørte ALS4- og sykdomskontrolldeltakerne også bli registrert.

Studiedesign: Pasienter med ALS4 arvelig defekt i SETX vil bli evaluert ved NIH kliniske senter for å karakterisere kliniske trekk ved sykdommen og samle inn kliniske og molekylære biomarkører. Sykdomskontroller vil bli evaluert for å samle inn molekylære biomarkører og kliniske målinger etter etterforskerens skjønn. Pasienter med ALS4 og Disease Control-deltakere vil rapportere til NIH hver 12. måned (pluss eller minus 60 dager) for kliniske og molekylære studier for totalt 4 besøk. Friske kontrollpopulasjoner (relaterte, upåvirkede friske kontroller og urelaterte friske kontroller) vil bli evaluert for et enkelt besøk for å samle inn kliniske og molekylære biomarkører. Et besøk utenfor stedet, utført personlig i deltakerens hjem, kan gjennomføres for den relaterte, upåvirkede friske kontrollgruppen, sykdomskontrollgruppen og for opptil 15 ALS4-deltakere.

Utfallsmål: Ingen spesifikke primære og sekundære utfall vil bli spesifisert; endringen i følgende mål fra baseline kan imidlertid brukes til å karakterisere baseline-status og sykdomsprogresjon i løpet av studien: magnetisk resonansavbildning (MRI) evaluering av underekstremiteten (muskelvolum og fettfraksjon), dual-energy Røntgenabsorptiometri (DEXA) skanning av hele kroppssammensetning (mager kroppsmasse), kvantitativ muskelstyrketesting (QMT) av øvre og nedre ekstremiteter, 6 minutters tidsbestemt gangtest (6MTWT), timed up and go (TUG), 30 andre stolstativtest, klypestyrketest, aktivitetskortsortering (ACS), funksjonshemminger i arm, skulder og hånd (DASH), og rillet pegboard-test. Molekylære biomarkører for RNA-prosessering vil bli evaluert i ALS4-gruppen og kontrollgruppene (friske og sykdom) for å identifisere de molekylære biomarkørene som er sykdomsspesifikke (sykdom vs. kontroll) så vel som de som er informative om sykdomsprogresjon i ALS4 (tidlig vs. avansert sykdom). Kliniske målinger av nevromuskulær ultralyd, MR, DEXA-skanning av hele kroppssammensetning (mager kroppsmasse), QMT av øvre og nedre ekstremiteter, 6MTWT, TUG, 30 sekunders stoltest, klemstyrke, ACS, DASH, SF36 spørreskjema, ALS Health Spørreskjema for indeks (ALS-HI), pasientoppfattet endring i funksjonsspørsmål og sporet pegboard-test vil gi en bestemmelse av sykdommens alvorlighetsgrad hos ALS4-pasienter og andre arvelige nevrologiske lidelser i RNA-prosessering. De molekylære biomarkørene fra ALS4-pasienter vil bli sammenlignet med de friske kontrollgruppene og sykdomskontrollgruppen for å finne ut hvilke målinger som er spesifikke for ALS4-sykdommen.