Klinische manifestaties en biomarkers bij amyotrofische laterale sclerose type 4 en andere erfelijke neurologische aandoeningen van RNA-verwerking

Doelstelling: Amyotrofische laterale sclerose type 4 (ALS4) is een erfelijke vorm van motorneuronziekte die wordt veroorzaakt door een mutatie in het senataxine (SETX)-gen. Het belangrijkste doel van deze studie zal zijn om klinische en moleculaire biomarkers te verzamelen van patiënten met ALS4 om de natuurlijke geschiedenis en progressie van de ziekte te begrijpen. De geïdentificeerde biomarkers zullen dienen als potentiële hulpmiddelen voor de evaluatie van de werkzaamheid in toekomstige therapeutische studies bij ALS4. Het protocol zal er in de eerste plaats op gericht zijn om patiënten met een mutatie in het SETX-gen in te schrijven en deze personen gedurende 3 jaar jaarlijks te volgen. Personen met mutatie in genen waarvan wordt voorspeld dat ze resulteren in een vergelijkbare verstoring van de RNA-verwerking (zoals ribonuclease H1 en H2 (RNASEH1+2) genen en recessieve mutaties in SETX zullen dienen als ziektecontroles en deelnemen aan follow-up gedurende 3 jaar om verzamel klinische en moleculaire biomarkers. ALS4- en ziektecontrolepatiënten bij wie de mutatie is geïdentificeerd in protocol 00-N-0043 of protocol 12-N-0095, of bij wie eerdere genetische tests zijn uitgevoerd, zullen potentiële kandidaten zijn voor opname in deze studie. Gezonde controlepopulaties (verwante, onaangetaste gezonde controles en niet-verwante, gezonde controles) zullen in het kader van deze studie worden gescreend en deelnemen aan een enkel bezoek om klinische en moleculaire biomarkers te verzamelen. Gezonde controlepopulaties zullen deelnemen aan de verzameling van klinische en moleculaire biomarkers ter vergelijking met het ALS4-cohort. Gerelateerde, onaangetaste gezonde controles kunnen ook worden gescreend volgens protocol 00-N-0043. Onder dit protocol vinden geen klinisch genetische testen plaats; er kunnen echter onderzoekstests van genetische modificatoren worden uitgevoerd.

Studiepopulatie: er zullen in totaal 315 proefpersonen worden ingeschreven onder dit protocol. Het protocol zal proberen om tot 65 deelnemers met mutatie in SETX (ALS4) in te schrijven voor jaarlijkse follow-up, en tot 50 deelnemers aan ziektebestrijding met mutatie in andere genen die de RNA-verwerking veranderen (bijv. RNASEH1+2 en functieverlies SETX mutaties bij patiënten met ataxie en oculomotorische apraxie type 2 [AOA2]). Tot 150 verwante, onaangetaste gezonde verwanten van de ALS4- en ziektecontrolegroepen kunnen ook als controlegroep worden ingeschreven. Bovendien zullen er ook maximaal 50 niet-verwante gezonde vrijwilligers worden ingeschreven die qua leeftijd en geslacht overeenkomen met de getroffen ALS4- en ziektebestrijdingsdeelnemers.

Studieopzet: Patiënten met ALS4-geërfd defect in SETX zullen worden geëvalueerd in het klinische centrum van de NIH om de klinische kenmerken van de ziekte te karakteriseren en klinische en moleculaire biomarkers te verzamelen. Ziektecontroles zullen worden geëvalueerd om moleculaire biomarkers en klinische metingen te verzamelen naar goeddunken van de onderzoeker. Patiënten met ALS4- en Disease Control-deelnemers zullen zich elke 12 maanden (plus of min 60 dagen) melden bij de NIH voor klinische en moleculaire studies voor in totaal 4 bezoeken. Gezonde controlepopulaties (verwante, onaangetaste gezonde controles en niet-verwante gezonde controles) zullen voor een enkel bezoek worden geëvalueerd om klinische en moleculaire biomarkers te verzamelen. Een extern bezoek, persoonlijk uitgevoerd bij de deelnemer thuis, kan worden uitgevoerd voor de verwante, onaangetaste gezonde controlegroep, de ziektecontrolegroep en voor maximaal 15 ALS4-deelnemers.

Uitkomstmaten: Er worden geen specifieke primaire en secundaire uitkomsten gespecificeerd; de verandering in de volgende metingen ten opzichte van de uitgangswaarde kan echter worden gebruikt om de uitgangsstatus en ziekteprogressie in de loop van het onderzoek te karakteriseren: magnetische resonantie beeldvorming (MRI) evaluatie van de onderste extremiteit (spiervolume en vetfractie), dubbele energie Röntgenabsorptiometrie (DEXA) scan van de samenstelling van het hele lichaam (vetvrije massa), kwantitatieve spierkrachttest (QMT) van de bovenste en onderste ledematen, 6 minuten getimede looptest (6MTWT), timed up and go (TUG), 30 tweede stoelstandtest, knijpkrachttest, activity card sort (ACS), handicaps van de arm, schouder en hand (DASH) en de gegroefde pegboard-test. Moleculaire biomarkers van RNA-verwerking zullen worden geëvalueerd in de ALS4-groep en controlegroepen (gezond en ziekte) om die moleculaire biomarkers te identificeren die ziektespecifiek zijn (ziekte vs. gevorderde ziekte). Klinische metingen van neuromusculaire echografie, MRI, DEXA-scan van de samenstelling van het hele lichaam (vetvrije massa), QMT van de bovenste en onderste ledematen, 6MTWT, TUG, 30 seconden stoelstandtest, knijpkracht, ACS, DASH, SF36-vragenlijst, ALS Health Index (ALS-HI) vragenlijst, door de patiënt waargenomen verandering in functievraag en gegroefde pegboard-test zullen een bepaling van de ernst van de ziekte bij ALS4-patiënten en andere erfelijke neurologische stoornissen van RNA-verwerking opleveren. De moleculaire biomarkers van ALS4-patiënten zullen worden vergeleken met de gezonde controlegroepen en de ziektecontrolegroep om te bepalen welke metingen specifiek zijn voor de ziekte ALS4.