Klinické projevy a biomarkery u amyotrofické laterální sklerózy typu 4 a dalších dědičných neurologických poruch zpracování RNA

Cíl: Amyotrofická laterální skleróza typu 4 (ALS4) je dědičná forma onemocnění motorických neuronů způsobená mutací genu pro senataxin (SETX). Hlavním cílem této studie bude shromáždit klinické a molekulární biomarkery od pacientů s ALS4, abychom porozuměli přirozené historii a progresi onemocnění. Identifikované biomarkery budou sloužit jako potenciální nástroje pro hodnocení účinnosti v budoucích terapeutických studiích u ALS4. Protokol bude primárně usilovat o zařazení pacientů s mutací v genu SETX a sledování těchto jedinců ročně po dobu 3 let. Jedinci s mutací v genech, u nichž se předpokládá, že povedou k podobnému narušení zpracování RNA (jako jsou geny pro ribonukleázu H1 a H2 (RNASEH1+2) a recesivní mutace v SETX, budou sloužit jako kontroly onemocnění a budou se účastnit sledování po dobu 3 let sbírat klinické a molekulární biomarkery. ALS4 a subjekty s kontrolou onemocnění, u kterých byla jejich mutace identifikována v protokolu 00-N-0043 nebo protokolu 12-N-0095, nebo ti, kteří podstoupili předchozí genetické testování, budou potenciálními kandidáty pro zařazení do této studie. Zdravé kontrolní populace (příbuzné, neovlivněné zdravé kontroly a nepříbuzné zdravé kontroly) budou v rámci této studie podrobeny screeningu a zúčastní se jediné návštěvy za účelem sběru klinických a molekulárních biomarkerů. Zdravé kontrolní populace se budou účastnit sběru klinických a molekulárních biomarkerů pro srovnání s kohortou ALS4. Související, neovlivněné zdravé kontroly mohou být také vyšetřeny podle protokolu 00-N-0043. Podle tohoto protokolu nebude probíhat žádné klinické genetické testování; může však být provedeno výzkumné testování genetických modifikátorů.

Studijní populace: V rámci tohoto protokolu bude zapsáno celkem 315 subjektů. Protokol se bude snažit zapsat až 65 účastníků s mutací v SETX (ALS4) pro každoroční sledování a až 50 účastníků kontroly onemocnění s mutací v jiných genech, které mění zpracování RNA (např. RNASEH1+2 a ztráta funkce SETX mutace u pacientů s ataxií a okulomotorickou apraxií typu 2 [AOA2]). Jako kontroly může být také zařazeno až 150 příbuzných, nepostižených zdravých příbuzných ze skupiny ALS4 a kontrolní skupiny onemocnění. Kromě toho bude také zařazeno maximálně 50 nepříbuzných zdravých dobrovolníků, kteří jsou věkem a pohlavím odpovídající postiženým ALS4 a účastníkům kontroly onemocnění.

Uspořádání studie: Pacienti s ALS4 dědičným defektem SETX budou hodnoceni v klinickém centru NIH, aby se charakterizovaly klinické rysy onemocnění a shromáždily se klinické a molekulární biomarkery. Kontroly onemocnění budou hodnoceny pro sběr molekulárních biomarkerů a klinických měření podle uvážení zkoušejícího. Pacienti s ALS4 a účastníci Disease Control se budou každých 12 měsíců (plus minus 60 dní) hlásit na NIH pro klinické a molekulární studie v celkovém počtu 4 návštěv. Zdravé kontrolní populace (související, neovlivněné zdravé kontroly a nepříbuzné zdravé kontroly) budou vyhodnoceny pro jednu návštěvu za účelem odběru klinických a molekulárních biomarkerů. Návštěvu mimo pracoviště, prováděnou osobně u účastníka doma, lze absolvovat pro příbuznou, nepostiženou zdravou kontrolní skupinu, kontrolní skupinu s onemocněním a až u 15 účastníků ALS4.

Měření výsledků: Žádné konkrétní primární a sekundární výsledky nebudou specifikovány; změna v následujících měřeních oproti výchozímu stavu však může být použita k charakterizaci výchozího stavu a progrese onemocnění v průběhu studie: vyšetření dolní končetiny magnetickou rezonancí (MRI) (objem svalů a tuková frakce), duální energie Rentgenová absorptiometrie (DEXA) sken složení celého těla (štíhlá tělesná hmota), kvantitativní testování svalové síly (QMT) horních a dolních končetin, 6minutový test chůzí (6MTWT), timed up and go (TUG), 30 test ve stojce na druhé židli, test síly sevření, třídění karet aktivit (ACS), postižení paže, ramene a ruky (DASH) a test rýhovaného pegboardu. Molekulární biomarkery zpracování RNA budou hodnoceny ve skupině ALS4 a kontrolních skupinách (zdravé a nemocné), aby se identifikovaly ty molekulární biomarkery, které jsou specifické pro onemocnění (onemocnění vs. kontrola), stejně jako ty, které jsou informativní o progresi onemocnění u ALS4 (časná vs. . pokročilé onemocnění). Klinická měření neuromuskulárního ultrazvuku, MRI, DEXA sken složení celého těla (beztukové tělesné hmoty), QMT horních a dolních končetin, 6MTWT, TUG, 30sekundový test ve stoje, síla sevření, ACS, DASH, dotazník SF36, ALS Health Index (ALS-HI) dotazník, Patient-Perceived Change in Function Question a rýhovaný pegboard test poskytnou stanovení závažnosti onemocnění u pacientů s ALS4 a dalších dědičných neurologických poruch zpracování RNA. Molekulární biomarkery od pacientů s ALS4 budou porovnány se zdravými kontrolními skupinami a kontrolní skupinou s onemocněním, aby se určilo, která měření jsou specifická pro onemocnění ALS4.