Клинические проявления и биомаркеры при боковом амиотрофическом склерозе 4 типа и других наследственных неврологических нарушениях процессинга РНК

Цель: Боковой амиотрофический склероз 4 типа (БАС4) представляет собой наследственную форму заболевания двигательных нейронов, вызванную мутацией в гене сенатаксина (SETX). Основной целью этого исследования будет сбор клинических и молекулярных биомаркеров у пациентов с БАС4, чтобы понять естественное течение и прогрессирование заболевания. Выявленные биомаркеры будут служить потенциальными инструментами для оценки эффективности будущих терапевтических исследований при БАС4. Протокол будет в первую очередь направлен на регистрацию пациентов с мутацией в гене SETX и ежегодное наблюдение за этими людьми в течение 3 лет. Лица с мутацией в генах, которые, по прогнозам, приведут к аналогичному нарушению процессинга РНК (такие как гены рибонуклеазы H1 и H2 (RNASEH1+2) и рецессивные мутации в SETX, будут служить контролем заболевания и участвовать в последующем наблюдении в течение 3 лет для собирать клинические и молекулярные биомаркеры. Субъекты с БАС4 и контролем заболевания, у которых мутация была идентифицирована в протоколе 00-N-0043 или протоколе 12-N-0095, или те, кто ранее проходил генетическое тестирование, будут потенциальными кандидатами на участие в этом исследовании. Здоровые контрольные популяции (родственные, незатронутые здоровые контроли и неродственные здоровые контроли) будут подвергаться скринингу в рамках этого исследования и участвовать в одном посещении для сбора клинических и молекулярных биомаркеров. Здоровые контрольные группы будут участвовать в сборе клинических и молекулярных биомаркеров для сравнения с когортой больных БАС4. Связанные, не затронутые болезнью здоровые контроли также могут быть подвергнуты скринингу в соответствии с протоколом 00-N-0043. В соответствии с этим протоколом не будет проводиться клиническое генетическое тестирование; однако может быть проведено исследовательское тестирование генетических модификаторов.

Исследуемая популяция: в соответствии с этим протоколом будет в общей сложности 315 субъектов. Протокол будет направлен на регистрацию до 65 участников с мутацией в SETX (ALS4) для ежегодного последующего наблюдения и до 50 участников контроля заболеваний с мутацией в других генах, которые изменяют процессинг РНК (например, RNASEH1+2 и потеря функции SETX). мутации у пациентов с атаксией и глазодвигательной апраксией 2 типа [АОА2]). До 150 родственных здоровых родственников больных БАС4 и контрольных групп также могут быть зарегистрированы в качестве контрольных. Кроме того, будет зачислено не более 50 неродственных здоровых добровольцев, которые по возрасту и полу совпадают с больными ALS4 и участниками контроля заболеваний.

Дизайн исследования. Пациенты с наследственным дефектом SETX, обусловленным БАС4, будут обследованы в клиническом центре NIH для характеристики клинических признаков заболевания и сбора клинических и молекулярных биомаркеров. Контроль заболевания будет оцениваться для сбора молекулярных биомаркеров и клинических измерений по усмотрению исследователя. Пациенты с БАС4 и участники контроля заболеваний будут отчитываться перед NIH каждые 12 месяцев (плюс-минус 60 дней) для клинических и молекулярных исследований, в общей сложности 4 визита. Здоровые контрольные популяции (родственные, незатронутые здоровые контроли и неродственные здоровые контроли) будут оцениваться за одно посещение для сбора клинических и молекулярных биомаркеров. Выездное посещение, проводимое лично на дому у участника, может быть совершено для родственной здоровой контрольной группы, не пораженной болезнью, и до 15 участников ALS4.

Показатели результатов: Конкретные первичные и вторичные результаты не указываются; тем не менее, изменение следующих параметров по сравнению с исходным уровнем может быть использовано для характеристики исходного состояния и прогрессирования заболевания в ходе исследования: магнитно-резонансная томография (МРТ) оценка нижней конечности (объем мышц и фракция жира), двухэнергетическая Рентгеновская абсорбциометрия (DEXA) сканирование состава всего тела (безжировая масса тела), количественное тестирование мышечной силы (QMT) верхних и нижних конечностей, тест 6-минутной ходьбы (6MTWT), тест на время (TUG), 30 второй тест на стойку на стуле, тест на силу защемления, сортировку карточек активности (ACS), инвалидность руки, плеча и кисти (DASH) и тест на рифленую перфорированную доску. Молекулярные биомаркеры процессинга РНК будут оцениваться в группе БАС4 и контрольных группах (здоровые и больные) для выявления тех молекулярных биомаркеров, которые специфичны для заболевания (заболевание против контроля), а также тех, которые дают информацию о прогрессировании заболевания при БАС4 (ранний против y прогрессирующее заболевание). Клинические измерения нервно-мышечного ультразвука, МРТ, DEXA-сканирования состава всего тела (сухая масса тела), QMT верхних и нижних конечностей, 6MTWT, TUG, 30-секундный тест стоя на стуле, сила щипка, ACS, DASH, опросник SF36, ALS Health Опросник индекса (ALS-HI), вопрос о воспринимаемом пациентом изменении функции и тест с рифленой доской обеспечат определение тяжести заболевания у пациентов с ALS4 и другими наследственными неврологическими нарушениями процессинга РНК. Молекулярные биомаркеры пациентов с БАС4 будут сравниваться со здоровыми контрольными группами и контрольной группой с заболеванием, чтобы определить, какие измерения специфичны для заболевания БАС4.