Kliiniset ilmenemismuodot ja biomarkkerit tyypin 4 amyotrofisessa lateraaliskleroosissa ja muissa RNA:n prosessoinnin perinnöllisissä neurologisissa häiriöissä

Tavoite: Amyotrofinen lateraaliskleroosi tyyppi 4 (ALS4) on perinnöllinen motoneuronitaudin muoto, jonka aiheuttaa senataksiini (SETX) -geenin mutaatio. Tämän tutkimuksen päätavoitteena on kerätä kliinisiä ja molekyylisiä biomarkkereita potilailta, joilla on ALS4, jotta voidaan ymmärtää taudin luonnollinen historia ja eteneminen. Tunnistetut biomarkkerit toimivat mahdollisina työkaluina tehon arvioinnissa tulevissa ALS4:n terapeuttisissa tutkimuksissa. Protokolla pyrkii ensisijaisesti rekisteröimään potilaita, joilla on mutaatio SETX-geenissä, ja seuraamaan näitä henkilöitä vuosittain kolmen vuoden ajan. Yksilöt, joilla on mutaatio geeneissä, joiden ennustetaan johtavan samanlaiseen RNA-prosessointihäiriöön (kuten ribonukleaasi H1- ja H2-geenit (RNASEH1+2) ja resessiiviset mutaatiot SETX:ssä), toimivat taudinkontrollina ja osallistuvat seurantaan 3 vuoden ajan. kerätä kliinisiä ja molekyylisiä biomarkkereita. ALS4 ja taudinhallintapotilaat, joiden mutaatio on tunnistettu protokollassa 00-N-0043 tai protokollassa 12-N-0095, tai ne, joille on tehty aikaisempi geneettinen testaus, ovat mahdollisia ehdokkaita tähän tutkimukseen. Terveet kontrollipopulaatiot (sukulaiset, terveet kontrollit ja ei-sukulaiset, terveet kontrollit) seulotaan tässä tutkimuksessa, ja ne osallistuvat yhteen käyntiin kliinisten ja molekyylien biomarkkerien keräämiseksi. Terveet kontrollipopulaatiot osallistuvat kliinisten ja molekyylisten biomarkkerien keräämiseen vertaillakseen ALS4-kohorttiin. Aiheeseen liittyvät terveet kontrollit, joilla ei ole vaikutusta, voidaan myös seuloa protokollan 00-N-0043 mukaisesti. Kliinistä geneettistä testausta ei tehdä tämän protokollan mukaisesti; geneettisten muuntajien tutkimustestejä voidaan kuitenkin suorittaa.

Tutkimuspopulaatio: Yhteensä 315 koehenkilöä otetaan mukaan tähän protokollaan. Protokolla pyrkii rekisteröimään jopa 65 osallistujaa, joilla on mutaatio SETX:ssä (ALS4) vuotuiseen seurantaan ja jopa 50 taudinhallintaan osallistuvaa osallistujaa, joilla on mutaatio muissa RNA:n prosessointia muuttavissa geeneissä (esim. RNASEH1+2 ja SETX-toiminnan menetys). mutaatiot potilailla, joilla on ataksia ja okulomotorinen apraksia tyyppi 2 [AOA2]). Enintään 150 läheistä, tervettä ALS4- ja taudinkontrolliryhmien sukulaista voidaan myös rekisteröidä kontrolleiksi. Lisäksi mukaan otetaan myös enintään 50 riippumatonta tervettä vapaaehtoista, joiden ikä ja sukupuoli vastaavat sairastuneen ALS4:n ja taudin torjuntaan osallistuvia osallistujia.

Tutkimuksen suunnittelu: Potilaat, joilla on ALS4:n perinnöllinen vika SETX:ssä, arvioidaan NIH:n kliinisessä keskuksessa taudin kliinisten piirteiden karakterisoimiseksi ja kliinisten ja molekyylien biomarkkerien keräämiseksi. Sairauskontrollit arvioidaan molekyylibiomarkkerien ja kliinisten mittausten keräämiseksi tutkijan harkinnan mukaan. Potilaat, joilla on ALS4 ja tautikontrolli osallistuvat, raportoivat NIH:lle 12 kuukauden välein (plus tai miinus 60 päivää) kliinisiä ja molekyylitutkimuksia varten yhteensä 4 käynnin ajan. Terveet kontrollipopulaatiot (sukulaiset, terveet kontrollit ja ei-suvussa olevat terveet kontrollit) arvioidaan yhdellä käynnillä kliinisten ja molekyylisten biomarkkerien keräämiseksi. Ulkopuolinen käynti, joka suoritetaan henkilökohtaisesti osallistujan kotona, voidaan suorittaa läheiselle, terveelle kontrolliryhmälle, sairauden kontrolliryhmälle ja enintään 15 ALS4-osallistujalle.

Tulostoimenpiteet: Erityisiä ensisijaisia ​​ja toissijaisia ​​tuloksia ei määritellä; Seuraavien mittareiden muutosta lähtötilanteesta voidaan kuitenkin käyttää luonnehtimaan lähtötilannetta ja taudin etenemistä tutkimuksen aikana: magneettikuvaus (MRI) alaraajojen arviointi (lihasten tilavuus ja rasvafraktio), kaksoisenergia Röntgenabsorptiometria (DEXA) koko kehon koostumuksen (laihapaino), kvantitatiivinen lihasvoiman mittaus (QMT) ylä- ja alaraajoissa, 6 minuutin ajastettu kävelytesti (6MTWT), ajastettu ja meno (TUG), 30 toisen tuolin jalustan testi, puristusvoimatesti, aktiivisuuskorttien lajittelu (ACS), käsivarren, olkapään ja käden vammaisuus (DASH) ja uritetun laudan testi. RNA:n prosessoinnin molekyylibiomarkkereita arvioidaan ALS4-ryhmässä ja kontrolliryhmissä (terveet ja sairaat) niiden molekyylibiomarkkerien tunnistamiseksi, jotka ovat sairausspesifisiä (sairaus vs. kontrolli) sekä sellaiset, jotka antavat tietoa taudin etenemisestä ALS4:ssä (varhainen vs. . edennyt sairaus). Neuromuskulaarisen ultraäänitutkimuksen kliiniset mittaukset, MRI, koko kehon koostumuksen DEXA-skannaus (laiha kehon massa), ylä- ja alaraajojen QMT, 6MTWT, TUG, 30 sekunnin tuolitesti, puristusvoima, ACS, DASH, SF36-kysely, ALS Health Index (ALS-HI) -kyselylomake, Potilaan havaitsema muutos funktiossa ja uritettu pegboard-testi tarjoavat taudin vakavuuden määrityksen ALS4-potilailla ja muilla perinnöllisillä neurologisilla RNA-käsittelyn häiriöillä. ALS4-potilaiden molekyylibiomarkkereita verrataan terveisiin kontrolliryhmiin ja taudinkontrolliryhmään sen määrittämiseksi, mitkä mittaukset ovat spesifisiä ALS4-sairaudelle.