Manifestations cliniques et biomarqueurs dans la sclérose latérale amyotrophique de type 4 et d'autres troubles neurologiques héréditaires du traitement de l'ARN

Objectif : La sclérose latérale amyotrophique de type 4 (SLA4) est une forme héréditaire de maladie du motoneurone causée par une mutation du gène de la sénataxine (SETX). L'objectif principal de cette étude sera de collecter des biomarqueurs cliniques et moléculaires auprès de patients atteints de SLA4 afin de comprendre l'histoire naturelle et la progression de la maladie. Les biomarqueurs identifiés serviront d'outils potentiels pour l'évaluation de l'efficacité dans de futures études thérapeutiques dans la SLA4. Le protocole cherchera principalement à recruter des patients porteurs d'une mutation du gène SETX et à suivre ces personnes annuellement pendant 3 ans. Les personnes présentant une mutation dans des gènes qui devraient entraîner une perturbation similaire du traitement de l'ARN (comme les gènes de la ribonucléase H1 et H2 (RNASEH1 + 2) et des mutations récessives dans SETX serviront de témoins de la maladie et participeront au suivi pendant 3 ans pour collecter des biomarqueurs cliniques et moléculaires. Les sujets ALS4 et de contrôle de la maladie dont la mutation a été identifiée dans le protocole 00-N-0043 ou le protocole 12-N-0095, ou ceux qui ont déjà subi des tests génétiques seront des candidats potentiels pour l'inscription à cette étude. Les populations témoins en bonne santé (témoins sains apparentés, non affectés et témoins sains non apparentés) seront examinées dans le cadre de cette étude et participeront à une seule visite pour collecter des biomarqueurs cliniques et moléculaires. Des populations témoins en bonne santé participeront à la collecte de biomarqueurs cliniques et moléculaires à des fins de comparaison avec la cohorte ALS4. Les témoins sains apparentés et non affectés peuvent également être examinés selon le protocole 00-N-0043. Aucun test génétique clinique n'aura lieu dans le cadre de ce protocole ; cependant, des tests de recherche sur les modificateurs génétiques peuvent être effectués.

Population étudiée : Il y aura un total de 315 sujets inscrits dans le cadre de ce protocole. Le protocole cherchera à inscrire jusqu'à 65 participants présentant une mutation dans SETX (ALS4) pour un suivi annuel, et jusqu'à 50 participants au contrôle de la maladie présentant une mutation dans d'autres gènes qui altèrent le traitement de l'ARN (par exemple, RNASEH1 + 2 et perte de fonction SETX mutations chez les patients atteints d'ataxie et d'apraxie oculomotrice de type 2 [AOA2]). Jusqu'à 150 parents sains apparentés et non affectés des groupes ALS4 et de contrôle de la maladie peuvent également être inscrits en tant que témoins. De plus, un maximum de 50 volontaires sains non apparentés dont l'âge et le sexe correspondent aux participants ALS4 et au contrôle de la maladie concernés seront également inscrits.

Conception de l'étude : les patients présentant un défaut héréditaire ALS4 dans SETX seront évalués au centre clinique des NIH pour caractériser les caractéristiques cliniques de la maladie et collecter des biomarqueurs cliniques et moléculaires. Les contrôles de la maladie seront évalués pour collecter des biomarqueurs moléculaires et des mesures cliniques à la discrétion de l'investigateur. Les patients atteints de SLA4 et les participants au contrôle des maladies se présenteront au NIH tous les 12 mois (plus ou moins 60 jours) pour des études cliniques et moléculaires pour un total de 4 visites. Les populations témoins saines (témoins sains apparentés, non affectés et témoins sains non apparentés) seront évaluées pour une seule visite afin de collecter des biomarqueurs cliniques et moléculaires. Une visite hors site, effectuée en personne au domicile du participant, peut être effectuée pour le groupe témoin en bonne santé apparenté et non affecté, le groupe témoin de la maladie et jusqu'à 15 participants ALS4.

Mesures des résultats : aucun résultat primaire et secondaire spécifique ne sera spécifié ; cependant, le changement des mesures suivantes par rapport à la ligne de base peut être utilisé pour caractériser l'état de base et la progression de la maladie au cours de l'étude : évaluation par imagerie par résonance magnétique (IRM) du membre inférieur (volume musculaire et fraction de graisse), bi-énergie Absorptiométrie à rayons X (DEXA) analyse de la composition corporelle entière (masse corporelle maigre), test quantitatif de force musculaire (QMT) des membres supérieurs et inférieurs, test de marche chronométré de 6 minutes (6MTWT), chronométré et aller (TUG), 30 test de la deuxième chaise debout, test de force de pincement, tri des cartes d'activité (ACS), handicaps du bras, de l'épaule et de la main (DASH) et test du panneau perforé rainuré. Les biomarqueurs moléculaires du traitement de l'ARN seront évalués dans le groupe ALS4 et les groupes témoins (sains et malades) pour identifier les biomarqueurs moléculaires spécifiques à la maladie (maladie vs contrôle) ainsi que ceux qui informent de la progression de la maladie dans ALS4 (précoce vs. . maladie avancée). Mesures cliniques de l'échographie neuromusculaire, IRM, DEXA scan de la composition corporelle entière (masse corporelle maigre), QMT des membres supérieurs et inférieurs, 6MTWT, TUG, 30 second chair stand test, force de pincement, ACS, DASH, questionnaire SF36, ALS Health Le questionnaire Index (ALS-HI), la question sur le changement de fonction perçu par le patient et le test de panneau perforé fourniront une détermination de la gravité de la maladie chez les patients ALS4 et d'autres troubles neurologiques héréditaires du traitement de l'ARN. Les biomarqueurs moléculaires des patients SLA4 seront comparés aux groupes témoins sains et au groupe témoin de la maladie afin de déterminer quelles mesures sont spécifiques à la maladie SLA4.