Manifestações clínicas e biomarcadores na esclerose lateral amiotrófica tipo 4 e outros distúrbios neurológicos hereditários do processamento de RNA

Objetivo: A esclerose lateral amiotrófica tipo 4 (ALS4) é uma forma hereditária de doença do neurônio motor causada por mutação no gene da senataxina (SETX). O principal objetivo deste estudo será coletar biomarcadores clínicos e moleculares de pacientes com ELA4 para entender a história natural e a progressão da doença. Os biomarcadores identificados servirão como ferramentas potenciais para a avaliação da eficácia em futuros estudos terapêuticos na ELA4. O protocolo buscará principalmente inscrever pacientes com mutação no gene SETX e acompanhar esses indivíduos anualmente por 3 anos. Indivíduos com mutação em genes que são previstos para resultar em uma interrupção semelhante do processamento de RNA (como genes de ribonuclease H1 e H2 (RNASEH1+2) e mutações recessivas em SETX servirão como controles da doença e participarão do acompanhamento por 3 anos para coletar biomarcadores clínicos e moleculares. ALS4 e sujeitos de controle da doença que tiveram sua mutação identificada no protocolo 00-N-0043 ou protocolo 12-N-0095, ou aqueles que tiveram testes genéticos anteriores serão candidatos potenciais para inscrição neste estudo. Populações de controle saudáveis ​​(controles saudáveis ​​não afetados relacionados e controles saudáveis ​​não relacionados) serão rastreadas neste estudo e participarão de uma única visita para coletar biomarcadores clínicos e moleculares. Populações de controle saudáveis ​​participarão da coleta de biomarcadores clínicos e moleculares para comparação com a coorte ALS4. Controles saudáveis ​​não afetados relacionados também podem ser rastreados sob o protocolo 00-N-0043. Nenhum teste genético clínico será realizado sob este protocolo; no entanto, testes de pesquisa de modificadores genéticos podem ser realizados.

População do estudo: Haverá um total de 315 indivíduos inscritos neste protocolo. O protocolo buscará inscrever até 65 participantes com mutação em SETX (ALS4) para acompanhamento anual, e até 50 participantes de controle de doença com mutação em outros genes que alteram o processamento de RNA (por exemplo, RNASEH1+2 e perda da função SETX mutações em pacientes com ataxia e apraxia oculomotora tipo 2 [AOA2]). Até 150 parentes saudáveis ​​não afetados da ELA4 e grupos de controle da doença também podem ser inscritos como controles. Além disso, um máximo de 50 voluntários saudáveis ​​não aparentados com idade e sexo compatíveis com o ALS4 afetado e participantes do controle da doença também serão inscritos.

Desenho do estudo: Os pacientes com defeito herdado de ALS4 em SETX serão avaliados no centro clínico do NIH para caracterizar as características clínicas da doença e coletar biomarcadores clínicos e moleculares. Os controles da doença serão avaliados para coletar biomarcadores moleculares e medições clínicas a critério do investigador. Pacientes com ALS4 e participantes do Controle de Doenças se reportarão ao NIH a cada 12 meses (mais ou menos 60 dias) para estudos clínicos e moleculares em um total de 4 visitas. Populações de controle saudáveis ​​(controles saudáveis ​​relacionados, não afetados e controles saudáveis ​​não relacionados) serão avaliadas em uma única visita para coletar biomarcadores clínicos e moleculares. Uma visita externa, realizada pessoalmente na casa do participante, pode ser concluída para o grupo de controle saudável não afetado relacionado, o grupo de controle da doença e em até 15 participantes do ALS4.

Medidas de resultado: Nenhum resultado primário e secundário específico será especificado; no entanto, a mudança nas seguintes medidas da linha de base pode ser usada para caracterizar o estado da linha de base e a progressão da doença ao longo do estudo: avaliação por ressonância magnética (MRI) da extremidade inferior (volume muscular e fração de gordura), dupla energia Absorciometria de raios X (DEXA) varredura da composição corporal total (massa corporal magra), teste quantitativo de força muscular (QMT) das extremidades superiores e inferiores, teste de caminhada cronometrada de 6 minutos (6MTWT), timed up and go (TUG), 30 teste de levantar da segunda cadeira, teste de força de pinça, tipo de cartão de atividade (ACS), deficiências do braço, ombro e mão (DASH) e o teste do pegboard ranhurado. Os biomarcadores moleculares do processamento de RNA serão avaliados no grupo ALS4 e nos grupos de controle (saudável e doente) para identificar os biomarcadores moleculares que são específicos da doença (doença vs. controle), bem como aqueles que são informativos da progressão da doença na ALS4 (precoce vs. . doença avançada). Medições clínicas de ultrassom neuromuscular, ressonância magnética, varredura DEXA da composição corporal total (massa corporal magra), QMT das extremidades superiores e inferiores, 6MTWT, TUG, teste de levantar da cadeira em 30 segundos, força de pinça, ACS, DASH, questionário SF36, ALS Health O questionário de Índice (ALS-HI), a Questão de Alteração Percebida pelo Paciente na Função e o teste de pegboard ranhurado fornecerão uma determinação da gravidade da doença em pacientes com ELA4 e outros distúrbios neurológicos hereditários do processamento de RNA. Os biomarcadores moleculares de pacientes com ELA4 serão comparados aos grupos de controle saudáveis ​​e ao grupo de controle da doença para determinar quais medições são específicas para a doença de ELA4.