Manifestacje kliniczne i biomarkery w stwardnieniu zanikowym bocznym typu 4 i innych dziedzicznych neurologicznych zaburzeniach przetwarzania RNA

Cel: Stwardnienie zanikowe boczne typu 4 (ALS4) jest dziedziczną postacią choroby neuronu ruchowego spowodowaną mutacją w genie senataksyny (SETX). Głównym celem tego badania będzie zebranie klinicznych i molekularnych biomarkerów od pacjentów z ALS4, aby zrozumieć naturalną historię i postęp choroby. Zidentyfikowane biomarkery posłużą jako potencjalne narzędzia do oceny skuteczności w przyszłych badaniach terapeutycznych nad ALS4. Protokół będzie przede wszystkim miał na celu włączenie pacjentów z mutacją w genie SETX i coroczną obserwację tych osób przez 3 lata. Osoby z mutacjami w genach, które zgodnie z przewidywaniami powodują podobne zakłócenia w przetwarzaniu RNA (takie jak geny rybonukleazy H1 i H2 (RNASEH1+2) oraz mutacje recesywne w SETX, będą służyć jako kontrola choroby i uczestniczyć w obserwacji przez 3 lata do zbierać biomarkery kliniczne i molekularne. Pacjenci z ALS4 i kontrolą choroby, których mutacja została zidentyfikowana w protokole 00-N-0043 lub protokole 12-N-0095, lub ci, którzy przeszli wcześniejsze testy genetyczne, będą potencjalnymi kandydatami do włączenia do tego badania. Zdrowe populacje kontrolne (spokrewnione, zdrowe kontrole i niespokrewnione, zdrowe kontrole) zostaną poddane badaniu przesiewowemu w ramach tego badania i wezmą udział w jednej wizycie w celu zebrania biomarkerów klinicznych i molekularnych. Zdrowe populacje kontrolne będą uczestniczyć w zbieraniu biomarkerów klinicznych i molekularnych w celu porównania z kohortą ALS4. Pokrewne, nienaruszone zdrowe kontrole mogą być również badane zgodnie z protokołem 00-N-0043. Zgodnie z tym protokołem nie będą przeprowadzane żadne kliniczne testy genetyczne; jednakże można przeprowadzić testy badawcze modyfikatorów genetycznych.

Badana populacja: W ramach tego protokołu zapisanych zostanie ogółem 315 pacjentów. Protokół będzie dążył do zapisania do 65 uczestników z mutacją w SETX (ALS4) do corocznej obserwacji i do 50 uczestników kontroli choroby z mutacjami w innych genach, które zmieniają przetwarzanie RNA (np. RNASEH1+2 i utrata funkcji SETX mutacje u pacjentów z ataksją i apraksją okoruchową typu 2 [AOA2]). Jako kontrole można również zarejestrować do 150 spokrewnionych, zdrowych krewnych z ALS4 i grup kontrolnych choroby. Dodatkowo zapisanych zostanie również maksymalnie 50 niespokrewnionych zdrowych ochotników, których wiek i płeć są dopasowane do dotkniętych chorobą ALS4 i uczestników kontroli choroby.

Projekt badania: Pacjenci z dziedzicznym defektem ALS4 w SETX zostaną poddani ocenie w ośrodku klinicznym NIH w celu scharakteryzowania cech klinicznych choroby i zebrania klinicznych i molekularnych biomarkerów. Kontrole choroby zostaną ocenione w celu zebrania biomarkerów molekularnych i pomiarów klinicznych według uznania badacza. Pacjenci z ALS4 i uczestnikami kontroli choroby będą zgłaszać się do NIH co 12 miesięcy (plus minus 60 dni) w celu przeprowadzenia badań klinicznych i molekularnych w sumie 4 wizyt. Zdrowe populacje kontrolne (spokrewnione, zdrowe kontrole nie dotknięte chorobą i niespokrewnione zdrowe kontrole) zostaną ocenione podczas jednej wizyty w celu zebrania biomarkerów klinicznych i molekularnych. Wizyta poza terenem ośrodka, przeprowadzona osobiście w domu uczestnika, może zostać przeprowadzona dla spokrewnionej, zdrowej grupy kontrolnej, grupy kontrolnej choroby i maksymalnie 15 uczestników ALS4.

Miary wyników: nie zostaną określone żadne konkretne wyniki pierwotne i drugorzędne; jednak zmiana następujących pomiarów w stosunku do wartości wyjściowych może być wykorzystana do scharakteryzowania stanu wyjściowego i progresji choroby w trakcie badania: obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) ocena kończyny dolnej (objętość mięśni i frakcja tłuszczu), dwuenergetyczna Absorpcjometria rentgenowska (DEXA) skan składu całego ciała (beztłuszczowa masa ciała), ilościowe badanie siły mięśniowej (QMT) kończyn górnych i dolnych, 6-minutowy test marszu na czas (6MTWT), timed up and go (TUG), 30 drugi test stania na krześle, test siły szczypania, sortowanie kart aktywności (ACS), niepełnosprawność ramienia, barku i dłoni (DASH) oraz test rowkowanej tablicy. Biomarkery molekularne przetwarzania RNA zostaną ocenione w grupie ALS4 i grupach kontrolnych (zdrowych i chorych) w celu zidentyfikowania tych biomarkerów molekularnych, które są specyficzne dla choroby (choroba vs. kontrola), jak również te, które informują o postępie choroby w ALS4 (wczesna vs. zaawansowana choroba). Pomiary kliniczne USG nerwowo-mięśniowego, MRI, skan DEXA składu całego ciała (beztłuszczowej masy ciała), QMT kończyn górnych i dolnych, 6MTWT, TUG, 30-sekundowy test stania na krześle, siła szczypania, ACS, DASH, kwestionariusz SF36, ALS Health Kwestionariusz Index (ALS-HI), pytanie o postrzeganą przez pacjenta zmianę funkcji oraz test z rowkowaną tablicą zapewniają określenie ciężkości choroby u pacjentów z ALS4 i innymi dziedzicznymi neurologicznymi zaburzeniami przetwarzania RNA. Biomarkery molekularne pacjentów z ALS4 zostaną porównane ze zdrowymi grupami kontrolnymi i grupą kontrolną choroby w celu określenia, które pomiary są specyficzne dla choroby ALS4.