Manifestazioni cliniche e biomarcatori nella sclerosi laterale amiotrofica di tipo 4 e altri disturbi neurologici ereditari dell'elaborazione dell'RNA

Obiettivo: La sclerosi laterale amiotrofica di tipo 4 (SLA4) è una forma ereditaria di malattia del motoneurone causata dalla mutazione nel gene della senatassina (SETX). L'obiettivo principale di questo studio sarà quello di raccogliere biomarcatori clinici e molecolari da pazienti con SLA4 per comprendere la storia naturale e la progressione della malattia. I biomarcatori identificati serviranno come potenziali strumenti per la valutazione dell'efficacia in futuri studi terapeutici nella SLA4. Il protocollo cercherà principalmente di arruolare pazienti con mutazione nel gene SETX e seguirli ogni anno per 3 anni. Gli individui con mutazione nei geni che si prevede provochino un'interruzione simile dell'elaborazione dell'RNA (come i geni della ribonucleasi H1 e H2 (RNASEH1 + 2) e le mutazioni recessive in SETX serviranno come controlli della malattia e parteciperanno al follow-up per 3 anni per raccogliere biomarcatori clinici e molecolari. I soggetti ALS4 e di controllo della malattia che hanno avuto la loro mutazione identificata nel protocollo 00-N-0043 o nel protocollo 12-N-0095, o quelli che hanno avuto precedenti test genetici saranno potenziali candidati per l'arruolamento in questo studio. Le popolazioni di controllo sane (controlli sani correlati, non affetti e controlli sani non correlati) saranno esaminate nell'ambito di questo studio e parteciperanno a un'unica visita per raccogliere biomarcatori clinici e molecolari. Le popolazioni di controllo sane parteciperanno alla raccolta di biomarcatori clinici e molecolari per il confronto con la coorte ALS4. I controlli sani correlati e non affetti possono anche essere sottoposti a screening in base al protocollo 00-N-0043. Nessun test genetico clinico avrà luogo nell'ambito di questo protocollo; tuttavia, possono essere eseguiti test di ricerca sui modificatori genetici.

Popolazione in studio: ci saranno un totale di 315 soggetti arruolati nell'ambito di questo protocollo. Il protocollo cercherà di arruolare fino a 65 partecipanti con mutazione in SETX (ALS4) per il follow-up annuale e fino a 50 partecipanti al controllo della malattia con mutazione in altri geni che alterano l'elaborazione dell'RNA (ad esempio, RNASEH1 + 2 e perdita di funzione SETX mutazioni in pazienti con atassia e aprassia oculomotoria di tipo 2 [AOA2]). Possono essere arruolati come controlli anche fino a 150 parenti sani non affetti della SLA4 e dei gruppi di controllo della malattia. Inoltre, verranno arruolati anche un massimo di 50 volontari sani non imparentati di età e sesso corrispondenti ai partecipanti affetti da SLA4 e al controllo della malattia.

Disegno dello studio: i pazienti con difetto ereditario ALS4 in SETX saranno valutati presso il centro clinico NIH per caratterizzare le caratteristiche cliniche della malattia e raccogliere biomarcatori clinici e molecolari. I controlli della malattia saranno valutati per raccogliere biomarcatori molecolari e misurazioni cliniche a discrezione dello sperimentatore. I pazienti con ALS4 e i partecipanti al controllo delle malattie riferiranno al NIH ogni 12 mesi (più o meno 60 giorni) per studi clinici e molecolari per un totale di 4 visite. Le popolazioni di controllo sane (controlli sani correlati, non affetti e controlli sani non correlati) saranno valutate per una singola visita per raccogliere biomarcatori clinici e molecolari. Una visita fuori sede, condotta di persona a casa del partecipante, può essere completata per il gruppo di controllo sano correlato e non affetto, il gruppo di controllo della malattia e in un massimo di 15 partecipanti ALS4.

Misure di esito: non verranno specificati esiti primari e secondari specifici; tuttavia, la variazione delle seguenti misure rispetto al basale può essere utilizzata per caratterizzare lo stato basale e la progressione della malattia nel corso dello studio: valutazione della risonanza magnetica (MRI) dell'arto inferiore (volume muscolare e frazione di grasso), valutazione a doppia energia Assorbimetria a raggi X (DEXA) scansione dell'intera composizione corporea (massa corporea magra), test quantitativo della forza muscolare (QMT) degli arti superiori e inferiori, test del cammino a tempo di 6 minuti (6MTWT), timed up and go (TUG), 30 test del supporto della seconda sedia, test della forza del pizzicotto, ordinamento delle schede di attività (ACS), disabilità del braccio, della spalla e della mano (DASH) e test del pannello forato scanalato. I biomarcatori molecolari dell'elaborazione dell'RNA saranno valutati nel gruppo ALS4 e nei gruppi di controllo (sano e malato) per identificare quei biomarcatori molecolari che sono specifici della malattia (malattia vs. controllo) così come quelli che sono informativi della progressione della malattia nella SLA4 (precoce vs. malattia avanzata). Misurazioni cliniche di ecografia neuromuscolare, risonanza magnetica, scansione DEXA della composizione corporea totale (massa corporea magra), QMT degli arti superiori e inferiori, 6MTWT, TUG, 30 second chair stand test, pinch strength, ACS, DASH, questionario SF36, ALS Health Il questionario sull'indice (ALS-HI), la domanda sul cambiamento della funzione percepita dal paziente e il test del pannello forato scanalato forniranno una determinazione della gravità della malattia nei pazienti con SLA4 e altri disturbi neurologici ereditari dell'elaborazione dell'RNA. I biomarcatori molecolari dei pazienti ALS4 saranno confrontati con i gruppi di controllo sani e il gruppo di controllo della malattia per determinare quali misurazioni sono specifiche per la malattia ALS4.