Kliniske manifestationer og biomarkører i amyotrofisk lateral sklerose type 4 og andre arvelige neurologiske lidelser ved RNA-behandling

Formål: Amyotrofisk lateral sklerose type 4 (ALS4) er en arvelig form for motorneuronsygdom forårsaget af mutation i genet senataxin (SETX). Hovedmålet med denne undersøgelse vil være at indsamle kliniske og molekylære biomarkører fra patienter med ALS4 for at forstå sygdommens naturlige historie og progression. De identificerede biomarkører vil tjene som potentielle værktøjer til evaluering af effektivitet i fremtidige terapeutiske studier i ALS4. Protokollen vil primært søge at indskrive patienter med mutation i SETX-genet og følge disse personer årligt i 3 år. Personer med mutation i gener, der forudsiges at resultere i en lignende forstyrrelse af RNA-behandling (såsom ribonuklease H1 og H2 (RNASEH1+2) gener og recessive mutationer i SETX, vil fungere som sygdomskontrol og deltage i opfølgning i 3 år til indsamle kliniske og molekylære biomarkører. ALS4- og sygdomsbekæmpende forsøgspersoner, som har fået deres mutation identificeret i protokol 00-N-0043 eller protokol 12-N-0095, eller dem, der har fået tidligere genetisk testning, vil være potentielle kandidater til tilmelding til denne undersøgelse. Sunde kontrolpopulationer (relaterede, upåvirkede raske kontroller og ikke-beslægtede, raske kontroller) vil blive screenet for under denne undersøgelse og deltage i et enkelt besøg for at indsamle kliniske og molekylære biomarkører. Sunde kontrolpopulationer vil deltage i klinisk og molekylær biomarkørindsamling til sammenligning med ALS4-kohorten. Beslægtede, upåvirkede raske kontroller kan også screenes under protokol 00-N-0043. Ingen klinisk genetisk testning vil finde sted under denne protokol; dog kan der udføres forskningstest af genetiske modifikatorer.

Undersøgelsespopulation: Der vil være i alt 315 forsøgspersoner tilmeldt under denne protokol. Protokollen vil søge at tilmelde op til 65 deltagere med mutation i SETX (ALS4) til årlig opfølgning og op til 50 sygdomsbekæmpende deltagere med mutation i andre gener, som ændrer RNA-behandling (f.eks. RNASEH1+2 og tab af funktion SETX mutationer hos patienter med ataksi og oculomotorisk apraksi type 2[AOA2]). Op til 150 relaterede, upåvirkede raske slægtninge af ALS4- og sygdomskontrolgrupperne kan også tilmeldes som kontroller. Derudover vil maksimalt 50 ikke-beslægtede raske frivillige, som er alders- og kønsvarende til de berørte ALS4- og sygdomsbekæmpende deltagere også blive tilmeldt.

Studiedesign: Patienter med ALS4 arvelig defekt i SETX vil blive evalueret på NIH kliniske center for at karakterisere kliniske træk ved sygdommen og indsamle kliniske og molekylære biomarkører. Sygdomskontroller vil blive evalueret for at indsamle molekylære biomarkører og kliniske målinger efter investigatorens skøn. Patienter med ALS4- og Disease Control-deltagere vil rapportere til NIH hver 12. måned (plus eller minus 60 dage) til kliniske og molekylære undersøgelser for i alt 4 besøg. Sunde kontrolpopulationer (relaterede, upåvirkede raske kontroller og ikke-beslægtede raske kontroller) vil blive evalueret for et enkelt besøg for at indsamle kliniske og molekylære biomarkører. Et eksternt besøg, som udføres personligt i deltagerens hjem, kan gennemføres for den relaterede, upåvirkede raske kontrolgruppe, sygdomskontrolgruppen og i op til 15 ALS4-deltagere.

Resultatmål: Ingen specifikke primære og sekundære resultater vil blive specificeret; dog kan ændringen i følgende mål fra baseline bruges til at karakterisere baseline-status og sygdomsprogression i løbet af undersøgelsen: magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) evaluering af underekstremiteten (muskelvolumen og fedtfraktion), dobbelt-energi Røntgenabsorptiometri (DEXA) scanning af hele kroppens sammensætning (mager kropsmasse), kvantitativ muskelstyrketest (QMT) af de øvre og nedre ekstremiteter, 6 minutters gangtest (6MTWT), timet up and go (TUG), 30 anden stolestandstest, klemstyrketest, aktivitetskortsortering (ACS), handicap i arm, skulder og hånd (DASH) og rillet pegboard-test. Molekylære biomarkører for RNA-behandling vil blive evalueret i ALS4-gruppen og kontrolgrupperne (sund og sygdom) for at identificere de molekylære biomarkører, der er sygdomsspecifikke (sygdom vs. kontrol), såvel som dem, der er informative om sygdomsprogression i ALS4 (tidlig vs. fremskreden sygdom). Kliniske målinger af neuromuskulær ultralyd, MR, DEXA-scanning af hele kroppens sammensætning (mager kropsmasse), QMT af de øvre og nedre ekstremiteter, 6MTWT, TUG, 30 sekunders stolestandstest, klemstyrke, ACS, DASH, SF36 spørgeskema, ALS Health Indeks (ALS-HI) spørgeskema, patientopfattet ændring i funktionsspørgsmål og rillet pegboard-test vil give en bestemmelse af sygdommens sværhedsgrad hos ALS4-patienter og andre arvelige neurologiske lidelser i RNA-behandling. De molekylære biomarkører fra ALS4-patienter vil blive sammenlignet med de raske kontrolgrupper og sygdomskontrolgruppen for at bestemme, hvilke målinger der er specifikke for ALS4-sygdommen.