个性化新抗原疫苗联合 Durvalumab (MEDI4736) 治疗广泛期小细胞肺癌

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC)
• 被认为适合接受以 durvalumab 为基础的铂类化疗方案作为 ES-SCLC 的一线治疗。
• 可测量疾病定义为至少在一个维度（要记录的最长直径）上可以准确测量的病变，CT 扫描 ≥ 10 mm，胸部 X 光 ≥ 20 mm，或临床检查用卡尺 ≥ 10 mm。
• 至少一个病变必须能够在入组时进行活检。 用于活检的部位不能用作疗效测量的目标病变。
• 至少 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 1
• 预期寿命至少为 12 周。
• 体重> 30 公斤。

• 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 K/cumm
  • 血小板计数 ≥ 75 K/cumm
  • 血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x IULN 除非存在肝转移，在这种情况下必须≤ 5 x IULN
  • 测量的肌酐清除率 > 40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 > 40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率
• 足够的心脏功能定义为 12 导联心电图上的 QTcF < 470 毫秒。
• 室内空气的基线脉搏血氧饱和度必须 > 92%。

• 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • ≥ 50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则认为已绝经月经 > 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）：
• 具有生育潜力的男性和女性患者必须愿意从筛选到最后一剂 durvalumab 后 90 天采用有效的避孕措施
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的文件，如果适用）。 这包括同意肿瘤/正常外显子组测序和基于 dbGaP 的数据共享。

排除标准：

• 既往接受过 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂（包括度伐鲁单抗）治疗。

• 其他原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在研究药物首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
• 目前正在接受任何其他调查代理人。
• 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
• 先前的 durvalumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。

• 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级。

  • 与 PI 协商后，将根据具体情况对 ≥ 2 级神经病变患者进行评估。
  • 只有在与 PI 协商后，才可以纳入无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
• 在研究药物首次给药后 4 周内对超过 30% 的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗。
• 在研究药物首次给药前 28 天内进行过大手术（由 PI 定义）。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
• 同种异体器官移植史。
• 软脑膜癌病史。
• 任何已知的脑转移病史。 已知脑转移的患者必须被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 归因于与 durvalumab 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 已知过敏或对疫苗有严重不良反应史，例如过敏反应、荨麻疹或呼吸困难。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 不受控制的持续或活动性感染
  • 心肌炎或充血性心力衰竭病史（由纽约心脏协会功能分类 III 或 IV 定义）
  • 进入研究前 6 个月发生心肌梗塞
  • 不受控制的高血压
  • 不稳定型心绞痛
  • 严重的不受控制的心律失常
  • 间质性肺病 (ILD) 或需要全身性类固醇治疗的 ILD/肺炎病史
  • 与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病
  • 会限制对研究要求的依从性、显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力的精神疾病或社交情况。

• 在首次服用 durvalumab 之前的 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如 关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT扫描术前用药）
• 在研究药物首次给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受研究药物期间以及最后一次研究药物给药后 30 天内不应接种活疫苗。
• 根据入组前 12 个月的医疗记录和病史确定的晕厥或血管迷走神经发作史
• 考虑到左右内侧三角肌和前外侧股四头肌，IM 注射和电穿孔的可接受潜在注射部位少于 2 个。 如果肌肉质量不足以支持至少 19 毫米/0.75 英寸的注射深度或使用提供的卡尺评估的 >50 毫米的皮肤收缩厚度测量值，则注射和电穿孔部位是不可接受的。 符合条件的注射部位还必须具有完整的淋巴引流系统，并且没有纹身、肥大皮肤斑块、瘢痕疙瘩或其他可能干扰给药程序或随后对局部反应原性评估的皮肤状况。 注意：为了确保体重 <65 公斤的参与者有足够的肌肉质量进行给药，可能符合条件的给药部位仅限于大腿上部的外侧（左侧或右侧股外侧肌）。 左右内侧三角肌不是这些参与者的合格给药部位。
• 是这样的个体，在研究者看来，由于身体状况，在> 2个符合条件的注射部位（左右内侧三角肌或左右股外侧肌）观察可能的局部部位反应的能力是不可接受的。
• 在超过 2 个符合条件的注射部位的电穿孔注射部位区域内有金属植入物或可植入装置。
• 禁忌肌内注射和/或抽血。
• 任何慢性或活动性神经系统疾病，包括癫痫发作和癫痫，不包括儿童时期的单次热性惊厥。
• 当前使用任何不可拆卸的电子刺激设备，例如心脏起搏器、自动植入式心脏除颤器、神经刺激器或深部脑刺激器。

• 活动性或先前记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如 结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如 桥本综合症后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 怀孕和/或哺乳。 有生育能力的女性必须在进入研究后 14 天内进行阴性妊娠试验。
• 原发性活动性免疫缺陷病史。
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。