Personlig tilpasset neoantigen-vaksine i kombinasjon med Durvalumab (MEDI4736) ved småcellet lungekreft i et omfattende stadium

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet omfattende stadium småcellet lungekreft (ES-SCLC)
• Vurderes som egnet for å få et platinabasert kjemoterapiregime med durvalumab som 1. linje behandling for ES-SCLC.
• Målbar sykdom definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-skanning, som ≥ 20 mm ved røntgen av thorax, eller ≥ 10 mm med skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Minst én lesjon må kunne biopsieres ved påmelding. Stedet som brukes for biopsi kan ikke brukes som en mållesjon for effektmåling.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
• Forventet levealder på minst 12 uker.
• Kroppsvekt > 30 kg.

• Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0 K/cumm
  • Blodplateantall ≥ 75 K/cumm
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må det være ≤ 5 x IULN
  • Målt kreatininclearance > 40 mL/min eller beregnet kreatininclearance > 40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance
• Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som QTcF < 470 ms på 12-avlednings-EKG.
• Baseline pulsoksymetri må være > 92 % på romluft.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner ≥ 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi):
• Mannlige og kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må være villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose av durvalumab
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt). Dette inkluderer samtykke for tumor/normal eksom-sekvensering og dbGaP-basert datadeling.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hemmer (inkludert durvalumab).

• En historie med annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før den første dosen av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler.
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
• Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.

• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE grad ≥ 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.

  • Pasienter med grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med PI.
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med PI.
• Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av PI) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Merk: lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
• Historie om allogen organtransplantasjon.
• Historie med leptomeningeal karsinomatose.
• Enhver kjent historie med hjernemetastaser. Pasienter med kjente hjernemetastaser må ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som durvalumab eller andre midler brukt i studien.
• Kjent allergi, eller historie med alvorlige bivirkninger på vaksiner som anafylaksi, elveblest eller pustevansker.

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • ukontrollert pågående eller aktiv infeksjon
  • en historie med myokarditt eller kongestiv hjertesvikt (som definert av New York Heart Association Functional Classification III eller IV)
  • hjerteinfarkt 6 måneder før studiestart
  • ukontrollert hypertensjon
  • ustabil angina pectoris
  • alvorlig ukontrollert hjertearytmi
  • interstitiell lungesykdom (ILD) eller en historie med ILD/pneumonitt som krever behandling med systemiske steroider
  • alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré
  • psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger, eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f. CT-skanning premedisinering)
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får studiemedisin og inntil 30 dager etter siste dose av studiemedisin.
• Historie med synkopal eller vasovagal episode som bestemt av medisinsk journal og historie i 12-månedersperioden før innmelding
• Mindre enn 2 akseptable potensielle injeksjonssteder for IM-injeksjon og elektroporasjon tatt i betraktning venstre og høyre mediale deltoideus og anterolaterale quadriceps-muskler. Et sted for injeksjon og elektroporasjon er ikke akseptabelt hvis det er utilstrekkelig muskelmasse til å støtte minst en 19 mm /0,75 tommer injeksjonsdybde eller en hudklemmetykkelse på >50 mm, vurdert ved bruk av den medfølgende skyvelæret). Kvalifiserte injeksjonssteder må også ha intakt lymfoid drenasje og være fri for tatoveringer, hypertrofiske hudflekker, keloider eller andre hudsykdommer som kan forstyrre administrasjonsprosedyren eller påfølgende vurdering av lokal reaktogenisitet. Merk: For å sikre tilstrekkelig muskelmasse for administrasjoner for deltakere med vekt <65 kg, er potensielt kvalifiserte administrasjonssteder begrenset til den ytre delen av det øvre låret (venstre eller høyre vastus lateralis muskel). Venstre og høyre mediale deltoideum er ikke kvalifiserte administrasjonssteder for disse deltakerne.
• Er en person der evnen til å observere mulige lokale reaksjoner på >2 kvalifiserte injeksjonssteder (venstre og høyre medial deltoideus eller venstre og høyre vastus lateralis muskler) er uakseptabelt skjult på grunn av en fysisk tilstand.
• Har et metallimplantat eller implanterbar enhet innenfor området for elektroporasjonsinjeksjonsstedet på >2 av de kvalifiserte injeksjonsstedene.
• Kontraindikasjon for intramuskulære injeksjoner og/eller blodprøvetaking.
• Enhver kronisk eller aktiv nevrologisk lidelse, inkludert anfall og epilepsi, unntatt et enkelt feberanfall som barn.
• Gjeldende bruk av enhver ikke-avtakbar elektronisk stimuleringsenhet, for eksempel pacemakere for hjertebehov, automatisk implanterbar hjertedefibrillator, nervestimulatorer eller dype hjernestimulatorer.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f. etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 14 dager etter studiestart.
• Anamnese med primær aktiv immunsvikt.
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.