Personlig neoantigenvaccine i kombination med Durvalumab (MEDI4736) i småcellet lungekræft i omfattende stadie

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet småcellet lungecancer i omfattende stadie (ES-SCLC)
• Anses for egnet til at modtage et platinbaseret kemoterapiregime med durvalumab som 1. linjes behandling for ES-SCLC.
• Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-scanning, som ≥ 20 mm ved røntgenbillede af thorax eller ≥ 10 mm med skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Mindst én læsion skal kunne biopsieres på tidspunktet for tilmeldingen. Det sted, der anvendes til biopsi, kan ikke bruges som en mållæsion til effektmåling.
• Mindst 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
• Forventet levetid på mindst 12 uger.
• Kropsvægt > 30 kg.

• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 K/cumm
  • Blodpladetal ≥ 75 K/cumm
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5 x IULN
  • Målt kreatininclearance > 40 mL/min eller beregnet kreatininclearance > 40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance
• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som QTcF < 470 ms på 12-aflednings-EKG.
• Baseline pulsoximetri skal være > 92 % på rumluft.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder ≥ 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi):
• Mandlige og kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal være villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant). Dette inkluderer samtykke til tumor/normal exome-sekventering og dbGaP-baseret datadeling.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer (inklusive durvalumab).

• En historie med anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
• Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.

• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE grad ≥ 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

  • Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med PI.
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med PI.
• Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Større kirurgisk procedure (som defineret af PI) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Historie om allogen organtransplantation.
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
• Enhver kendt historie med hjernemetastaser. Patienter med kendte hjernemetastaser skal udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som durvalumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Kendt allergi eller historie med alvorlige bivirkninger på vacciner såsom anafylaksi, nældefeber eller åndedrætsbesvær.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • ukontrolleret igangværende eller aktiv infektion
  • en historie med myocarditis eller kongestiv hjertesvigt (som defineret af New York Heart Association Functional Classification III eller IV)
  • myokardieinfarkt 6 måneder før studiestart
  • ukontrolleret hypertension
  • ustabil angina pectoris
  • alvorlig ukontrolleret hjertearytmi
  • interstitiel lungesygdom (ILD) eller en historie med ILD/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider
  • alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré
  • psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, i væsentlig grad øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. CT-scanning præmedicinering)
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de får studielægemiddel og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese med synkopal eller vasovagal episode som bestemt af journal og historie i 12 måneders perioden forud for indskrivning
• Mindre end 2 acceptable potentielle injektionssteder for IM-injektion og elektroporation i betragtning af venstre og højre mediale deltoideus og anterolaterale quadriceps-muskler. Et sted til injektion og elektroporation er ikke acceptabelt, hvis der er utilstrækkelig muskelmasse til at understøtte en injektionsdybde på mindst 19 mm/0,75 tommer eller en hudklemmetykkelse på >50 mm som vurderet ved hjælp af den medfølgende skydelære). Kvalificerede injektionssteder skal også have intakt lymfoid drænage og være fri for tatoveringer, hypertrofiske hudpletter, keloider eller andre hudlidelser, som kan interferere med administrationsproceduren eller efterfølgende vurdering af lokal reaktogenicitet. Bemærk: For at sikre tilstrækkelig muskelmasse til administrationer for deltagere med en vægt <65 kg, er potentielt egnede administrationssteder begrænset til det ydre aspekt af det øvre lår (venstre eller højre vastus lateralis muskel). Den venstre og højre mediale deltoideus er ikke kvalificerede administrationssteder for disse deltagere.
• Er en person, hvor evnen til at observere mulige lokale reaktioner på >2 egnede injektionssteder (venstre og højre mediale deltoideus eller venstre og højre vastus lateralis muskler) er uacceptabelt skjult på grund af en fysisk tilstand.
• Har et metalimplantat eller implanterbar enhed inden for området af elektroporationsinjektionsstedet på >2 af de kvalificerede injektionssteder.
• Kontraindikation til intramuskulære injektioner og/eller blodudtagninger.
• Enhver kronisk eller aktiv neurologisk lidelse, inklusive anfald og epilepsi, med undtagelse af et enkelt feberanfald som barn.
• Nuværende brug af enhver ikke-aftagelig elektronisk stimuleringsenhed, såsom pacemakere, automatisk implanterbar hjertedefibrillator, nervestimulatorer eller dybe hjernestimulatorer.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, leddegigt, hypofysitis, uveitis osv.]. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter studiestart.
• Anamnese med primær aktiv immundefekt.
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.