Персонализированная неоантигенная вакцина в сочетании с дурвалумабом (MEDI4736) при распространенной стадии мелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный мелкоклеточный рак легкого на обширной стадии (ES-SCLC)
• Считается подходящим для получения схемы химиотерапии на основе платины с дурвалумабом в качестве лечения 1-й линии для ES-SCLC.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как ≥ 10 мм при КТ, ≥ 20 мм при рентгенографии грудной клетки или ≥ 10 мм при помощи штангенциркуля при клиническом обследовании.
• На момент зачисления должна быть возможность биопсии по крайней мере одного очага поражения. Место, используемое для биопсии, нельзя использовать в качестве целевого очага для измерения эффективности.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 1
• Продолжительность жизни не менее 12 недель.
• Масса тела > 30 кг.

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 К/м3
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 К/м3
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (IULN)
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x IULN, если нет метастазов в печени, и в этом случае он должен быть ≤ 5 x IULN
  • Измеренный клиренс креатинина > 40 мл/мин или рассчитанный клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или путем сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина
• Адекватная сердечная функция определяется как QTcF <470 мс на ЭКГ в 12 отведениях.
• Базовая пульсоксиметрия должна быть > 92% на комнатном воздухе.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины в возрасте ≥ 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструации > 1 года назад или перенесенная хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия):
• Пациенты мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом должны быть готовы использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы дурвалумаба.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо). Это включает в себя согласие на секвенирование экзома опухоли/нормального состояния и обмен данными на основе dbGaP.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение ингибитором PD-1 или PD-L1 (включая дурвалумаб).

• Наличие в анамнезе других первичных злокачественных новообразований, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при неизвестном активном заболевании за ≥ 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.

• Любая нерешенная токсичность ≥ 2 степени NCI CTCAE в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

  • Пациенты с невропатией ≥ 2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с PI.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с ИП.
• Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная хирургическая процедура (как определено PI) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
• История аллогенной трансплантации органов.
• История лептоменингеального карциноматоза.
• Любая известная история метастазов в головной мозг. Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными дурвалумабу по химическому или биологическому составу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Известная аллергия или серьезные побочные реакции на вакцины в анамнезе, такие как анафилаксия, крапивница или затрудненное дыхание.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • неконтролируемая текущая или активная инфекция
  • миокардит или застойная сердечная недостаточность в анамнезе (по определению функциональной классификации III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • инфаркт миокарда за 6 месяцев до включения в исследование
  • неконтролируемая гипертония
  • нестабильная стенокардия
  • тяжелая неконтролируемая сердечная аритмия
  • интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или наличие в анамнезе ИЗЛ/пневмонита, требующих лечения системными стероидами
  • серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей
  • психическое заболевание или социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, Премедикация КТ)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время приема исследуемого препарата и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Синкопальный или вазовагальный эпизод в анамнезе, определяемый медицинской картой и анамнезом за 12 месяцев до включения в исследование.
• Менее 2 приемлемых потенциальных мест инъекции для внутримышечной инъекции и электропорации, учитывая левую и правую медиальные дельтовидные мышцы и переднебоковые четырехглавые мышцы. Место для инъекции и электропорации неприемлемо, если мышечная масса недостаточна для поддержки глубины инъекции не менее 19 мм / 0,75 дюйма или измерения толщины кожного среза > 50 мм при оценке с помощью прилагаемого штангенциркуля). Подходящие места для инъекций также должны иметь неповрежденный лимфоидный дренаж и не иметь татуировок, гипертрофических участков кожи, келоидов или других кожных заболеваний, которые могут помешать процедуре введения или последующей оценке местной реактогенности. Примечание. Чтобы обеспечить достаточную мышечную массу для введения участникам с весом <65 кг, потенциально подходящие места введения ограничиваются внешней частью верхней части бедра (левая или правая латеральная широкая мышца бедра). Левая и правая медиальные дельтовидные мышцы не являются подходящими местами введения для этих участников.
• Это человек, у которого возможность наблюдения за возможными локальными реакциями в более чем 2 подходящих местах инъекции (левая и правая медиальные дельтовидные мышцы или левая и правая латеральная широкая мышца бедра), по мнению исследователя, неприемлемо затруднена из-за физического состояния.
• Имеет металлический имплантат или имплантируемое устройство в области места инъекции электропорации в более чем 2 подходящих местах инъекции.
• Противопоказания к внутримышечным инъекциям и/или забору крови.
• Любое хроническое или активное неврологическое расстройство, включая судороги и эпилепсию, за исключением единичных фебрильных судорог в детстве.
• Текущее использование любых несъемных электронных устройств стимуляции, таких как кардиостимуляторы по требованию, автоматический имплантируемый дефибриллятор сердца, нейростимуляторы или стимуляторы глубокого мозга.

• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]. Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилен при заместительной гормональной терапии
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней после включения в исследование.
• В анамнезе первичный активный иммунодефицит.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.